Badanie Tegavivint (BC2059) u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy
• Potwierdzone rozpoznanie HCC przez:

HCC udokumentowany histologicznie lub cytologicznie na podstawie raportu patologicznego lub klinicznie potwierdzonego rozpoznania HCC zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

• Obecność mutacji AXIN1 lub CTNNB1 jest wymagana dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów włączonych do zwiększania dawki pojedynczego środka. U wszystkich pacjentów wymagana jest dokumentacja kompleksowego profilowania genomowego w celu oceny mutacji w sygnalizacji β-kateniny, w tym AXIN1 i CTNNB1.
• Dozwolone jest stwierdzenie na podstawie świeżej biopsji lub biopsji płynnej podczas badania przesiewowego.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Choroba w stadium C lub BCLC w stadium B niepodlegająca leczeniu miejscowemu lub oporna na leczenie miejscowe i nienadająca się do leczenia wyleczalnego
• Wynik w skali Child-Pugh A lub ≤ 7 klasy B w skali Childa-Pugha (bez encefalopatii wątrobowej) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego produktu(ów)
• Progresja choroby, nietolerancja lub przeciwwskazanie do co najmniej jednej linii leczenia systemowego zaawansowanego HCC Wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1/PD-L1 przez co najmniej jedno podanie
• Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST 1.1
• Chęć i zdolność do wykonywania biopsji guza podczas badań przesiewowych i podczas leczenia.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (produktów)

• W ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego produktu (produktów) pacjenci muszą wykazywać czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
  • płytki krwi ≥ 60 x 109/l; brak transfuzji w ciągu 7 dni przed oceną
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfuzja krwinek czerwonych lub wspomaganie czynnikami wzrostu jest niedozwolone w ciągu 14 dni przed przesiewową oceną laboratoryjną)
  • Bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dl lub bilirubina bezpośrednia ≤ górna granica normy (GGN) dla osób z bilirubiną całkowitą > 2 mg/dl
  • AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN
  • Oszacowany klirens kreatyniny (CrCl) za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony ≥ 60 ml/min.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dl
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.

• Okres wypłukiwania przed 1. dniem cyklu 1.:

  • Co najmniej 21 dni od ostatniej dawki wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego
  • Co najmniej 14 dni od radioterapii paliatywnej (≤ 10 frakcji lub ≤ 30 grejów [Gy] dawki całkowitej lub co najmniej 28 dni od radioterapii > 30 Gy)
• Toksyczność stopnia ≤ 1 spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową według NCI-CTCAE, w.5.
• Stopień 2 jest dopuszczalny w przypadku łysienia i/lub obwodowej neuropatii czuciowej.
• Do badania kwalifikują się osoby z przebytym zakażeniem HCV. Leczeni uczestnicy musieli zakończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem interwencji badawczej, a miano wirusa HCV musi być poniżej granicy oznaczalności.

• Uczestnicy z kontrolowanym HBV będą kwalifikować się, jeśli spełnią następujące kryteria:

  • Terapia przeciwwirusowa HBV musi być prowadzona przez co najmniej 4 tygodnie, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 500 IU/ml przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV, u których miano wirusa wynosi poniżej 100 IU/ml, powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres badania.
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B HBc, ujemnym na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz ujemnym lub dodatnim na obecność przeciwciał powierzchniowych (HBs) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz miano wirusa HBV poniżej 100 j.m./ml , nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV.
  • Pacjenci muszą mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP ≤ 150/90 mm Hg podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem cyklu 1.

Kryteria wyłączenia:

• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
• Pacjenci otrzymujący leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi lub eksperymentalnymi
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4/5, których nie można odstawić na 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed 1. dniem cyklu 1.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie induktory CYP3A4/5, których nie można odstawić co najmniej 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tegawiwinty lub innych środków stosowanych w badaniu
• Choroba nowotworowa inna niż leczona w tym badaniu. Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni. Inne wyjątki obejmują nowotwory, które były leczone wyleczalnie i nie nawróciły w ciągu 3 lat przed 1. dniem cyklu 1 oraz wszelkie nowotwory uważane za łagodne i nigdy nie wymagające leczenia.
• Brak dostępu do żył obwodowych lub żył centralnych lub jakikolwiek stan, który mógłby zakłócić podawanie leku lub pobieranie próbek do badań
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Trwająca lub czynna infekcja (wyjątek: infekcja HBV – patrz kryteria włączenia)
  • Niezagojone rany lub obecność zewnętrznego drenażu
  • choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania; omówić z Medical Monitor, jeśli są jakieś pytania

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Zastoinowa niewydolność serca, NYHA > klasa II
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%
  • Niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca
  • Wyjściowy odstęp QTc (Fridericia) ≥ 450 milisekund. W przypadku, gdy pomiar QTc (Fridericia) nie jest możliwy z powodu czynników takich jak rozrusznik serca lub blok odnogi pęczka Hisa, pacjent może zostać oceniony przez kardiologa, który nie może udokumentować widocznego zwiększonego ryzyka wystąpienia Torsades de Point lub innych powikłań związanych z wydłużeniem odstępu QTc . Z taką dokumentacją pacjent może kwalifikować się na podstawie dodatkowej oceny monitora medycznego.
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1 Dzień 1
  • Klinicznie istotna choroba osierdzia
• Jakakolwiek poważna operacja w ciągu 21 dni przed Cyklem 1 Dzień 1. Duża operacja jest zdefiniowana jako jakakolwiek znacząco inwazyjna procedura w głównych jamach ciała (brzuch, czaszka itp.) i/lub operacja wymagająca intensywnej rekonwalescencji (wymiana stawu). W przypadku jakichkolwiek pytań należy omówić to z monitorem medycznym.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Wpływ tegawiwinty na rozwijający się płód ludzki może mieć działanie teratogenne lub poronne. Istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku leczenia matki tegawiwintą
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. złożone doustne środki antykoncepcyjne, plastry, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia i implanty); urządzenie wewnątrzmaciczne lub system wewnątrzmaciczny; wazektomia lub podwiązanie jajowodów; oraz jedną skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatywy dla kobiet, kapturek dopochwowy, diafragmę lub gąbkę antykoncepcyjną lub powstrzymanie się od seksu na czas udziału w badaniu i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu podawania tegawiwinty i pembrolizumabu (jeśli dotyczy). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje PK z tegawiwintą.

• Wyłączenia dla pacjentów leczonych pembrolizumabem w badaniu:

  • Otrzymali żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
  • Mają zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymują przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Mają czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
  • Mają historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub mają obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
  • Przebyty allogeniczny przeszczep narządu lub szpiku kostnego