Um estudo de Tegavivint (BC2059) em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, 18 anos ou mais
• Diagnóstico confirmado de CHC por:

CHC documentado histologicamente ou citologicamente com base em relatório de patologia ou diagnóstico clinicamente confirmado de CHC de acordo com os critérios da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD)

• A presença de mutação AXIN1 ou CTNNB1 é necessária para todos os pacientes, exceto aqueles inscritos no escalonamento de dose de agente único Documentação de perfil genômico abrangente para avaliar mutações na sinalização de β-catenina, incluindo AXIN1 e CTNNB1, é necessária para todos os pacientes
• A determinação de biópsia recente ou biópsia líquida durante a triagem é permitida.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) doença estágio C ou doença BCLC estágio B não passível de terapia locorregional ou refratária à terapia locorregional e não passível de uma abordagem de tratamento curativo
• Classificação hepática Child-Pugh classe A ou ≤ 7 classe B (sem encefalopatia hepática) dentro de 7 dias após a primeira dose do(s) produto(s) sob investigação
• Progressão da doença, intolerância ou contraindicação a pelo menos uma linha de terapia sistêmica para CHC avançado Tratamento prévio com um inibidor de PD-1/PD-L1 por pelo menos uma administração
• Doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1
• Vontade e capacidade de fornecer biópsias de tumor durante a triagem e durante o tratamento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da primeira dose do(s) produto(s) em investigação

• Os pacientes devem ter funções de órgãos e medulas conforme definido abaixo dentro de 7 dias após a primeira dose do(s) produto(s) experimental(is):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 60 x 109/L; nenhuma transfusão dentro de 7 dias antes da avaliação
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de hemácias ou suporte de fatores de crescimento não é permitido nos 14 dias anteriores à avaliação laboratorial de triagem)
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, ou bilirrubina direta ≤ limite superior do normal (LSN) para aqueles com bilirrubina total > 2 mg/dL
  • AST e ALT ≤ 5 x LSN
  • Depuração de creatinina estimada (CrCl) pela equação de Cockcroft-Gault ou medida ≥ 60 mL/min.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.

• Período de eliminação antes do Dia 1 do Ciclo 1:

  • Pelo menos 21 dias a partir da última dose do tratamento antineoplásico sistêmico anterior
  • Pelo menos 14 dias de radioterapia paliativa (≤ 10 frações ou ≤30 gray [Gy] dose total ou pelo menos 28 dias de radioterapia > 30 Gy)
• Toxicidade de grau ≤ 1 devido a qualquer terapia anterior contra o câncer de acordo com o NCI-CTCAE, v.5.
• Grau 2 é permitido em caso de alopecia e/ou neuropatia sensorial periférica.
• Os participantes com infecção anterior pelo HCV serão elegíveis para o estudo. Os participantes tratados devem ter concluído o tratamento pelo menos 1 mês antes do início da intervenção do estudo e a carga viral do HCV deve estar abaixo do limite de quantificação.

• Os participantes com HBV controlado serão elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

  • A terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 4 semanas e a carga viral de HBV deve ser inferior a 500 UI/mL antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os pacientes em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante a intervenção do estudo.
  • Pacientes positivos para anticorpo anti-hepatite B HBc, negativos para antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) e negativos ou positivos para anticorpo de superfície anti-hepatite B (HBs) e que têm carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL , não requerem profilaxia antiviral para VHB.
  • Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mm Hg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1 Dia 1.

Critério de exclusão:

• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
• Pacientes recebendo terapia com outros agentes antineoplásicos ou experimentais
• Pacientes recebendo inibidores fortes concomitantes de CYP3A4/5 que não podem ser descontinuados 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Pacientes recebendo indutores concomitantes de CYP3A4/5 que não podem ser descontinuados pelo menos 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tegavivint, ou outros agentes usados ​​no estudo
• Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. Nota: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Outras exceções incluem malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 3 anos antes do Ciclo 1 Dia 1 e qualquer malignidade considerada indolente e que nunca exigiu terapia.
• Falta de acesso venoso periférico ou venoso central ou qualquer condição que interfira na administração do medicamento ou na coleta de amostras do estudo
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)

• Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa (exceção: infecção por HBV - ver critérios de inclusão)
  • Feridas não cicatrizadas ou presença de qualquer drenagem externa
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo; discuta com o Monitor Médico se houver alguma dúvida

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva, NYHA > Classe II
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%
  • Angina de peito instável ou arritmia cardíaca
  • Linha de base QTc (Fridericia) ≥ 450 milissegundos. No caso de uma medição do QTc (Fridericia) não ser possível devido a fatores como marca-passo ou bloqueio de ramo, o paciente pode ser avaliado por um cardiologista que deve documentar nenhum risco aumentado aparente de Torsades de Point ou outra morbidade associada ao QTc prolongado . Com essa documentação, o paciente pode ser elegível com base na revisão adicional do Monitor Médico.
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1
  • Doença pericárdica clinicamente significativa
• Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. A cirurgia de grande porte é definida como qualquer procedimento significativamente invasivo em uma grande cavidade do corpo (abdômen, crânio, etc.) e/ou cirurgia que requer recuperação extensa (substituição da articulação). Discuta com o Monitor Médico se houver alguma dúvida.
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo. Os efeitos de tegavivint no feto humano em desenvolvimento têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tegavivint
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, incluindo contraceptivos hormonais (p. anticoncepcionais orais combinados, adesivo, anel vaginal, injetáveis ​​e implantes); dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino; vasectomia ou ligadura de trompas; e um método eficaz de contracepção, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino, capuz cervical, diafragma ou esponja anticoncepcional ou abstenção de sexo durante a participação no estudo e por pelo menos 4 meses após o término da administração de tegavivint e pembrolizumabe (se aplicável). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com tegavivint.

• Exclusões para pacientes tratados no estudo com pembrolizumabe:

  • Ter recebido uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
  • Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
  • Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
  • Transplante alogênico prévio de órgão ou medula óssea