Исследование тегавивинта (BC2059) у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

• Мужчина или женщина, 18 лет и старше
• Подтвержденный диагноз ГЦК:

Гистологически или цитологически подтвержденный ГЦР на основании отчета о патологии или клинически подтвержденный диагноз ГЦК в соответствии с критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD)

• Наличие мутации AXIN1 или CTNNB1 требуется для всех пациентов, за исключением пациентов, включенных в эскалацию дозы одного препарата. Для всех пациентов требуется документация комплексного геномного профилирования для оценки мутаций в передаче сигналов β-катенина, включая AXIN1 и CTNNB1.
• Допускается констатация свежей биопсии или жидкой биопсии во время скрининга.
• Рак печени в Барселоне (BCLC) Стадия C или BCLC Стадия B, не поддающаяся локорегионарной терапии или рефрактерная к локорегионарной терапии, и не поддающаяся радикальному лечению
• Оценка печени класса А по Чайлд-Пью или ≤ 7 баллов по шкале В (без печеночной энцефалопатии) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого продукта (ов)
• Прогрессирование заболевания, непереносимость или противопоказание по крайней мере к одной линии системной терапии при прогрессирующем ГЦК. Предшествующее лечение ингибитором PD-1/PD-L1 по крайней мере однократно.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• Готовность и способность проводить биопсию опухоли во время скрининга и во время лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта (ов)

• У пациентов должна сохраняться функция органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 7 дней после первой дозы исследуемого продукта (продуктов):

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,2 x 109/л
  • Тромбоциты ≥ 60 x 109/л; отсутствие переливания в течение 7 дней до оценки
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание эритроцитарной массы или поддержка факторов роста не допускаются в течение 14 дней до скрининговой лабораторной оценки)
  • Общий билирубин ≤ 2 мг/дл или прямой билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) для пациентов с общим билирубином > 2 мг/дл
  • АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН
  • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) по уравнению Кокрофта-Голта или измеренный ≥ 60 мл/мин.
  • Альбумин ≥ 3,0 г/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Период вымывания до 1-го дня цикла 1:

  • Не менее 21 дня после последней дозы предшествующего системного противоопухолевого лечения
  • Не менее 14 дней после паллиативной лучевой терапии (≤ 10 фракций или ≤30 грей [Гр] общей дозы или не менее 28 дней после лучевой терапии > 30 Гр)
• Токсичность ≤ 1 степени из-за любой предшествующей терапии рака в соответствии с NCI-CTCAE, v.5.
• 2 степень допускается при алопеции и/или периферической сенсорной невропатии.
• Участники с прошлой инфекцией HCV будут иметь право на участие в исследовании. Участники, получавшие лечение, должны были завершить лечение как минимум за 1 месяц до начала исследования, а вирусная нагрузка ВГС должна быть ниже предела количественного определения.

• Участники с контролируемым ВГВ будут иметь право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться в течение не менее 4 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 500 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследования.
  • Пациенты с положительным результатом на коровые антитела против гепатита В HBc, отрицательные на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и отрицательные или положительные на поверхностные антитела против гепатита В (HBs) и имеющие вирусную нагрузку ВГВ менее 100 МЕ/мл. , не требуют противовирусной профилактики ВГВ.
  • Пациенты должны иметь адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤ 150/90 мм рт. ст. при скрининге, и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1, день 1.

Критерий исключения:

• Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
• Пациенты, получающие терапию другими противоопухолевыми или экспериментальными препаратами.
• Пациенты, одновременно получающие сильные ингибиторы CYP3A4/5, прием которых нельзя отменить за 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до 1-го цикла.
• Пациенты, получающие сопутствующие индукторы CYP3A4/5, прием которых нельзя прекратить по крайней мере за 14 дней до 1-го дня цикла 1.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с тегавивинтом или другими агентами, использовавшимися в исследовании.
• Злокачественное заболевание, кроме того, которое лечится в этом исследовании. Примечание: не исключаются пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию. Другие исключения включают злокачественные новообразования, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение 3 лет до первого дня цикла 1, а также любое злокачественное новообразование, считающееся индолентным и никогда не требующее терапии.
• Отсутствие доступа к периферическим или центральным венам или любое состояние, которое может помешать введению лекарств или сбору образцов для исследования.
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС)

• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция (исключение: инфекция ВГВ — см. критерии включения)
  • Незажившие раны или наличие любого внешнего дренажа
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования; обсудить с Medical Monitor, если есть какие-либо вопросы

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • Застойная сердечная недостаточность, NYHA> Класс II
  • Фракция выброса левого желудочка < 50%
  • Нестабильная стенокардия или сердечная аритмия
  • Базовый QTc (Фридерисия) ≥ 450 миллисекунд. В случае, если измерение интервала QTc (Фридерисия) невозможно из-за таких факторов, как кардиостимулятор или блокада ножки пучка Гиса, пациента может осмотреть кардиолог, который должен задокументировать отсутствие явного повышенного риска пируэтной тахикардии или других заболеваний, связанных с удлинением интервала QTc. . При наличии такой документации пациент может иметь право на участие в программе на основании дополнительной проверки Medical Monitor.
  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до цикла 1 День 1
  • Клинически значимое заболевание перикарда
• Любая крупная операция в течение 21 дня до цикла 1. День 1. Большая хирургия определяется как любая значительно инвазивная процедура в крупной полости тела (живот, череп и т. д.) и/или операция, требующая обширного восстановления сил (замена сустава). Пожалуйста, обсудите с медицинским монитором, если есть какие-либо вопросы.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Воздействие тегавивинта на развивающийся плод человека может иметь тератогенный или абортивный эффект. Существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери тегавивинтом.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться на использование одного высокоэффективного метода контрацепции, включая гормональные контрацептивы (например, гормональные контрацептивы). комбинированные оральные контрацептивы, пластырь, вагинальное кольцо, инъекции и имплантаты); внутриматочная спираль или внутриматочная система; вазэктомия или перевязка маточных труб; и один эффективный метод контрацепции, включая мужской презерватив, женский презерватив, цервикальный колпачок, диафрагму или противозачаточную губку, или воздержание от секса на время участия в исследовании и в течение как минимум 4 месяцев после завершения приема тегавивинта и пембролизумаба (если применимо). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с тегавивинтом.

• Исключения для пациентов, получавших лечение пембролизумабом в рамках исследования:

  • Получили живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
  • Имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
  • Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, требующих применения стероидов, или текущего пневмонита/интерстициального заболевания легких.
  • Предыдущая аллогенная трансплантация органов или костного мозга