En studie av Tegavivint (BC2059) hos pasienter med avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne, 18 år eller eldre
• Bekreftet diagnose av HCC av enten:

Histologisk eller cytologisk dokumentert HCC basert på patologirapport eller klinisk bekreftet diagnose av HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier

• Tilstedeværelse av AXIN1- eller CTNNB1-mutasjon er nødvendig for alle pasienter, bortsett fra de som er registrert i doseeskaleringen av enkeltmiddel. Dokumentasjon av omfattende genomisk profilering for å vurdere mutasjoner i β-catenin-signalering inkludert AXIN1 og CTNNB1 er nødvendig for alle pasienter
• Konstatering fra fersk biopsi eller flytende biopsi under screening er tillatt.
• Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) Stage C sykdom eller BCLC Stage B sykdom som ikke er mottakelig for lokoregional terapi eller refraktær for lokoregional terapi, og ikke mottagelig for en kurativ behandlingstilnærming
• Child-Pugh klasse A eller ≤ 7 klasse B leverscore (ingen hepatisk encefalopati) innen 7 dager etter første dose av undersøkelsesproduktet(e)
• Sykdomsprogresjon, intoleranse eller kontraindikasjon mot minst én linje av systemisk terapi for avansert HCC Tidligere behandling med en PD-1/PD-L1-hemmer for minst én administrering
• Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1
• Vilje og evne til å gi tumorbiopsier under screening og under behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 7 dager før den første dosen av undersøkelsesproduktet(e)

• Pasienter må ha organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 7 dager etter den første dosen av undersøkelsesproduktet(e):

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
  • Blodplater ≥ 60 x 109/L; ingen transfusjon innen 7 dager før vurdering
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer eller støtte for vekstfaktorer er ikke tillatt de 14 dagene før screeninglaboratorievurderingen)
  • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL, eller direkte bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN) for de med total bilirubin > 2 mg/dL
  • AST og ALT ≤ 5 x ULN
  • Estimert kreatininclearance (CrCl) ved Cockcroft-Gault-ligningen eller målt ≥ 60 mL/min.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

• Utvaskingsperiode før dag 1 av syklus 1:

  • Minst 21 dager fra siste dose av tidligere systemisk antikreftbehandling
  • Minst 14 dager fra palliativ strålebehandling (≤ 10 fraksjoner eller ≤30 grå [Gy] totaldose eller minst 28 dager fra strålebehandling > 30 Gy)
• Grad ≤ 1 toksisitet på grunn av tidligere kreftbehandling i henhold til NCI-CTCAE, v.5.
• Grad 2 er tillatt ved alopeci og/eller perifer sensorisk nevropati.
• Deltakere med tidligere HCV-infeksjon vil være kvalifisert for studien. De behandlede deltakerne må ha fullført behandlingen minst 1 måned før start av studieintervensjon, og HCV-virusmengden må være under kvantifiseringsgrensen.

• Deltakere med kontrollert HBV vil være kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

  • Antiviral behandling for HBV må gis i minst 4 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 500 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Pasienter på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi under studieintervensjonen.
  • Pasienter som er positive for anti-hepatitt B-kjerneantistoff HBc, negative for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), og negative eller positive for anti-hepatitt B-overflateantistoff (HBs), og som har en HBV-virusmengde under 100 IE/ml , krever ikke HBV antiviral profylakse.
  • Pasienter må ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤ 150/90 mm Hg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før syklus 1 dag 1.

Ekskluderingskriterier:

• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC, eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
• Pasienter som får behandling med andre antineoplastiske eller eksperimentelle midler
• Pasienter som samtidig får sterke hemmere av CYP3A4/5 som ikke kan seponeres 7 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før syklus 1 dag 1.
• Pasienter som samtidig får induktorer av CYP3A4/5 som ikke kan seponeres minst 14 dager før syklus 1 dag 1.
• Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tegavivint, eller andre midler brukt i studien
• Ondartet sykdom, annet enn det som behandles i denne studien. Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert. Andre unntak inkluderer maligniteter som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 3 år før syklus 1 dag 1 og enhver malignitet som anses som indolent og som aldri har krevd behandling.
• Mangel på perifer venøs eller sentral venøs tilgang eller enhver tilstand som ville forstyrre legemiddeladministrering eller innsamling av studieprøver
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).

• Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon (unntak: HBV-infeksjon - se inklusjonskriterier)
  • Uhelte sår eller tilstedeværelse av ekstern drenering
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; diskuter med Medical Monitor hvis det er noen spørsmål

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • Kongestiv hjertesvikt, NYHA > Klasse II
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %
  • Ustabil angina pectoris eller hjertearytmi
  • Baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder. I tilfelle en QTc (Fridericia)-måling ikke er mulig på grunn av faktorer som en pacemaker eller grenblokk, kan pasienten bli evaluert av en kardiolog som ikke må dokumentere noen tilsynelatende økt risiko for Torsades de Point eller annen sykelighet forbundet med forlenget QTc . Med slik dokumentasjon kan pasienten være kvalifisert basert på ytterligere Medical Monitor-gjennomgang.
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før syklus 1 dag 1
  • Klinisk signifikant perikardiell sykdom
• Enhver større operasjon innen 21 dager før syklus 1 Dag 1. Stor operasjon er definert som enhver betydelig invasiv prosedyre i et større kroppshulrom (abdomen, kranium osv.) og/eller kirurgi som krever omfattende restitusjon (leddutskifting). Diskuter med Medical Monitor hvis det er noen spørsmål.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien. Effektene av tegavivint på det utviklende menneskelige fosteret har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Det er en ukjent, men potensiell risiko for AE hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med tegavivint
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode, inkludert hormonelle prevensjonsmidler (f. kombinerte orale prevensjonsmidler, plaster, vaginal ring, injeksjoner og implantater); intrauterin enhet eller intrauterint system; vasektomi eller tubal ligering; og én effektiv prevensjonsmetode, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom, cervical cap, diafragma eller prevensjonssvamp eller å avstå fra sex så lenge studiedeltakelsen varer og i minst 4 måneder etter fullført administrering av tegavivint og pembrolizumab (hvis aktuelt). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for PK-interaksjoner med tegavivint.

• Utelukkelser for pasienter behandlet i studie med pembrolizumab:

  • Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
  • Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
  • Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
  • Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
  • Tidligere allogen organ- eller benmargstransplantasjon