Une étude de Tegavivint (BC2059) chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

• Homme ou femme, 18 ans ou plus
• Diagnostic confirmé de CHC soit par :

CHC histologiquement ou cytologiquement documenté sur la base d'un rapport de pathologie ou d'un diagnostic cliniquement confirmé de CHC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

• La présence d'une mutation AXIN1 ou CTNNB1 est requise pour tous les patients, à l'exception de ceux inscrits dans l'escalade de dose d'un seul agent. La documentation d'un profilage génomique complet pour évaluer les mutations de la signalisation β-caténine, y compris AXIN1 et CTNNB1, est requise pour tous les patients.
• La vérification à partir d'une biopsie fraîche ou d'une biopsie liquide lors du dépistage est autorisée.
• Cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) Maladie de stade C ou maladie de stade BCLC B ne se prêtant pas à la thérapie locorégionale ou réfractaire à la thérapie locorégionale, et ne se prêtant pas à une approche de traitement curatif
• Score hépatique de classe A de Child-Pugh ou ≤ 7 classe B (pas d'encéphalopathie hépatique) dans les 7 jours suivant la première dose du ou des produits expérimentaux
• Progression de la maladie, intolérance ou contre-indication à au moins une ligne de traitement systémique pour le CHC avancé Traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1 pour au moins une administration
• Maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1
• Volonté et capacité à fournir des biopsies tumorales lors du dépistage et pendant le traitement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose du ou des produits expérimentaux

• Les patients doivent avoir une fonction organique et médullaire telle que définie ci-dessous dans les 7 jours suivant la première dose du ou des produits expérimentaux :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 60 x 109/L ; aucune transfusion dans les 7 jours précédant l'évaluation
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (la transfusion de globules rouges ou le soutien des facteurs de croissance n'est pas autorisé dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage en laboratoire)
  • Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL, ou bilirubine directe ≤ limite supérieure de la normale (LSN) pour les personnes ayant une bilirubine totale > 2 mg/dL
  • AST et ALT ≤ 5 x LSN
  • Clairance de la créatinine estimée (CrCl) par l'équation de Cockcroft-Gault ou mesurée ≥ 60 mL/min.
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL
  • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

• Période de lavage avant le jour 1 du cycle 1 :

  • Au moins 21 jours à compter de la dernière dose de traitement anticancéreux systémique antérieur
  • Au moins 14 jours après la radiothérapie palliative (≤ 10 fractions ou ≤ 30 gray [Gy] dose totale ou au moins 28 jours après la radiothérapie > 30 Gy)
• Toxicité de grade ≤ 1 due à un traitement anticancéreux antérieur selon le NCI-CTCAE, v.5.
• Le grade 2 est autorisé en cas d'alopécie et/ou de neuropathie sensorielle périphérique.
• Les participants ayant déjà été infectés par le VHC seront éligibles pour l'étude. Les participants traités doivent avoir terminé leur traitement au moins 1 mois avant le début de l'intervention de l'étude et la charge virale du VHC doit être inférieure à la limite de quantification.

• Les participants dont le VHB est contrôlé seront éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

  • Le traitement antiviral pour le VHB doit être administré pendant au moins 4 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 500 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les patients sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long de l'intervention de l'étude.
  • Patients positifs pour l'anticorps de base anti-hépatite B HBc, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et négatifs ou positifs pour l'anticorps de surface anti-hépatite B (HBs), et qui ont une charge virale du VHB inférieure à 100 UI/mL , ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale contre le VHB.
  • Les patients doivent avoir une pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mm Hg lors du dépistage et aucun changement de médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 jour 1.

Critère d'exclusion:

• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
• Patients recevant un traitement avec d'autres agents antinéoplasiques ou expérimentaux
• Patients recevant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 qui ne peuvent pas être interrompus 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le cycle 1 jour 1.
• Patients recevant des inducteurs concomitants du CYP3A4/5 qui ne peuvent pas être interrompus au moins 14 jours avant le Cycle 1 Jour 1.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la tegavivint ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude. Remarque : Les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. Les autres exceptions incluent les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant le jour 1 du cycle 1 et toute tumeur maligne considérée comme indolente et qui n'a jamais nécessité de traitement.
• Manque d'accès veineux périphérique ou veineux central ou toute condition qui interférerait avec l'administration du médicament ou la collecte des échantillons d'étude
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC)

• Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active (exception : infection par le VHB - voir critères d'inclusion)
  • Plaies non cicatrisées ou présence de drainage externe
  • Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; discuter avec le moniteur médical s'il y a des questions

• Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive, NYHA > Classe II
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %
  • Angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque
  • QTc de base (Fridericia) ≥ 450 millisecondes. Dans le cas où une mesure du QTc (Fridericia) n'est pas possible en raison de facteurs tels qu'un stimulateur cardiaque ou un bloc de branche, le patient peut être évalué par un cardiologue qui ne doit documenter aucun risque accru apparent de torsades de pointe ou d'autre morbidité associée à un QTc prolongé . Avec une telle documentation, le patient peut être éligible sur la base d'un examen supplémentaire du moniteur médical.
  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le Cycle 1 Jour 1
  • Maladie péricardique cliniquement significative
• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Une intervention chirurgicale majeure est définie comme toute intervention significativement invasive dans une cavité corporelle majeure (abdomen, crâne, etc.) et/ou intervention chirurgicale nécessitant une récupération importante (arthroplastie). Veuillez discuter avec le moniteur médical s'il y a des questions.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude. Les effets de tegavivint sur le fœtus humain en développement peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le tegavivint
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, y compris les contraceptifs hormonaux (par ex. contraceptifs oraux combinés, patch, anneau vaginal, injectables et implants) ; dispositif intra-utérin ou système intra-utérin ; vasectomie ou ligature des trompes ; et une méthode de contraception efficace, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin, la cape cervicale, le diaphragme ou l'éponge contraceptive ou s'abstenir de relations sexuelles pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 4 mois après la fin de l'administration de tegavivint et de pembrolizumab (le cas échéant). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le tegavivint.

• Exclusions pour les patients traités dans le cadre de l'étude avec pembrolizumab :

  • Avoir reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
  • Avoir un diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Avoir une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
  • Avoir des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou avoir une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
  • Greffe allogénique antérieure d'organe ou de moelle osseuse