Un estudio de tegavivint (BC2059) en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, mayor de 18 años
• Diagnóstico confirmado de CHC ya sea por:

CHC documentado histológica o citológicamente basado en un informe patológico o diagnóstico clínicamente confirmado de CHC de acuerdo con los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD)

• Se requiere la presencia de mutaciones en AXIN1 o CTNNB1 para todos los pacientes, excepto aquellos inscritos en el aumento de dosis de agente único. Se requiere documentación de un perfil genómico completo para evaluar las mutaciones en la señalización de β-catenina, incluidos AXIN1 y CTNNB1, para todos los pacientes.
• Se permite la determinación a partir de una biopsia fresca o una biopsia líquida durante la selección.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Enfermedad en estadio C o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de terapia locorregional o refractaria a la terapia locorregional, y no susceptible de tratamiento curativo
• Clasificación hepática Child-Pugh clase A o ≤ 7 clase B (sin encefalopatía hepática) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de los productos en investigación
• Progresión de la enfermedad, intolerancia o contraindicación a al menos una línea de terapia sistémica para CHC avanzado Tratamiento previo con un inhibidor de PD-1/PD-L1 durante al menos una administración
• Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1
• Voluntad y capacidad para proporcionar biopsias de tumores durante la detección y durante el tratamiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los productos en investigación

• Los pacientes deben tener la función de los órganos y la médula como se define a continuación dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de los productos en investigación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,2 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 60 x 109/L; sin transfusión dentro de los 7 días previos a la evaluación
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (no se permite transfusión de glóbulos rojos ni soporte de factores de crecimiento en los 14 días previos a la evaluación de laboratorio de tamizaje)
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, o bilirrubina directa ≤ límite superior normal (ULN) para aquellos con bilirrubina total > 2 mg/dL
  • AST y ALT ≤ 5 x LSN
  • Depuración de creatinina estimada (CrCl) por la ecuación de Cockcroft-Gault o medida ≥ 60 ml/min.
  • Albúmina ≥ 3,0 g/dL
  • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

• Período de lavado antes del Día 1 del Ciclo 1:

  • Al menos 21 días desde la última dosis de un tratamiento anticancerígeno sistémico anterior
  • Al menos 14 días desde radioterapia paliativa (≤ 10 fracciones o ≤30 gray [Gy] dosis total o al menos 28 días desde radioterapia > 30 Gy)
• Toxicidad de grado ≤ 1 debido a cualquier tratamiento previo contra el cáncer según NCI-CTCAE, v.5.
• Se permite el grado 2 en caso de alopecia y/o neuropatía sensorial periférica.
• Los participantes con infección previa por el VHC serán elegibles para el estudio. Los participantes tratados deben haber completado su tratamiento al menos 1 mes antes de comenzar la intervención del estudio y la carga viral del VHC debe estar por debajo del límite de cuantificación.

• Los participantes con VHB controlado serán elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

  • La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes en tratamiento activo contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con el mismo tratamiento durante la intervención del estudio.
  • Pacientes que son positivos para el anticuerpo central anti-hepatitis B HBc, negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y negativos o positivos para el anticuerpo de superficie anti-hepatitis B (HBs), y que tienen una carga viral del VHB inferior a 100 UI/mL , no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.
  • Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP ≤ 150/90 mm Hg en la selección y ningún cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes del Día 1 del Ciclo 1.

Criterio de exclusión:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
• Pacientes que reciben terapia con otros agentes antineoplásicos o experimentales
• Pacientes que reciben inhibidores potentes concomitantes de CYP3A4/5 que no pueden suspenderse 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes que reciben inductores concomitantes de CYP3A4/5 que no pueden suspenderse al menos 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tegavivint u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio. Nota: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa. Otras excepciones incluyen neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 3 años anteriores al Día 1 del Ciclo 1 y cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca ha requerido tratamiento.
• Falta de acceso venoso central o venoso periférico o cualquier condición que pueda interferir con la administración de medicamentos o la recolección de muestras de estudio
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)

• Enfermedad concurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa (excepción: infección por VHB; consulte los criterios de inclusión)
  • Heridas sin cicatrizar o presencia de algún drenaje externo
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; hable con Medical Monitor si tiene alguna pregunta

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva, NYHA > Clase II
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%
  • Angina de pecho inestable o arritmia cardiaca
  • QTc basal (Fridericia) ≥ 450 milisegundos. En caso de que una medición de QTc (Fridericia) no sea posible debido a factores como un marcapasos o un bloqueo de rama, el paciente puede ser evaluado por un cardiólogo que no debe documentar un aumento aparente del riesgo de Torsades de Point u otra morbilidad asociada con QTc prolongado. . Con dicha documentación, el paciente puede ser elegible en base a una revisión adicional de Medical Monitor.
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al Ciclo 1 Día 1
  • Enfermedad pericárdica clínicamente significativa
• Cualquier cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. La cirugía mayor se define como cualquier procedimiento significativamente invasivo en una cavidad corporal importante (abdomen, cráneo, etc.) y/o cirugía que requiere una recuperación extensa (reemplazo de articulación). Hable con el monitor médico si tiene alguna pregunta.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio. Los efectos de tegavivint en el feto humano en desarrollo tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tegavivint
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, incluidos los anticonceptivos hormonales (p. anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; vasectomía o ligadura de trompas; y un método anticonceptivo eficaz, incluido el condón masculino, el condón femenino, el capuchón cervical, el diafragma o la esponja anticonceptiva o abstenerse de tener relaciones sexuales durante la participación en el estudio y durante al menos 4 meses después de completar la administración de tegavivint y pembrolizumab (si corresponde). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con tegavivint.

• Exclusiones para pacientes tratados en el estudio con pembrolizumab:

  • Haber recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
  • Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que excedan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
  • Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
  • Trasplante alogénico previo de órgano o médula ósea