Eine Studie zu Tegavivint (BC2059) bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter
• Bestätigte Diagnose von HCC durch entweder:

Histologisch oder zytologisch dokumentiertes HCC basierend auf einem Pathologiebericht oder klinisch bestätigte Diagnose von HCC gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).

• Das Vorhandensein einer AXIN1- oder CTNNB1-Mutation ist für alle Patienten erforderlich, mit Ausnahme derjenigen, die in die Einzelwirkstoff-Dosiseskalation aufgenommen wurden. Die Dokumentation eines umfassenden genomischen Profils zur Bewertung von Mutationen in der β-Catenin-Signalübertragung, einschließlich AXIN1 und CTNNB1, ist für alle Patienten erforderlich
• Die Feststellung aus frischer Biopsie oder Flüssigbiopsie während des Screenings ist zulässig.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C-Krankheit oder BCLC Stadium B-Krankheit, die einer lokoregionären Therapie nicht zugänglich oder refraktär gegenüber einer lokoregionären Therapie ist und einem kurativen Behandlungsansatz nicht zugänglich ist
• Child-Pugh Klasse A oder ≤ 7 Klasse B Leberwert (keine hepatische Enzephalopathie) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des/der Prüfpräparate(s)
• Krankheitsprogression, Unverträglichkeit oder Kontraindikation für mindestens eine systemische Therapielinie für fortgeschrittenes HCC. Vorherige Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor für mindestens eine Anwendung
• Messbare Krankheit im Sinne von RECIST 1.1
• Bereitschaft und Fähigkeit, während des Screenings und während der Behandlung Tumorbiopsien bereitzustellen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des/der Prüfpräparate(s)

• Die Patienten müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des/der Prüfpräparate(s) eine Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert aufweisen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 60 x 109/l; keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Beurteilung
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (Transfusion von roten Blutkörperchen oder Unterstützung von Wachstumsfaktoren ist in den 14 Tagen vor der Screening-Laborbeurteilung nicht erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl oder direktes Bilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Personen mit Gesamtbilirubin > 2 mg/dl
  • AST und ALT ≤ 5 x ULN
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder gemessen ≥ 60 ml/min.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl
  • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

• Auswaschphase vor Tag 1 von Zyklus 1:

  • Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis einer vorherigen systemischen Krebsbehandlung
  • Mindestens 14 Tage nach palliativer Strahlentherapie (≤ 10 Fraktionen oder ≤ 30 Gray [Gy] Gesamtdosis oder mindestens 28 Tage nach Strahlentherapie > 30 Gy)
• Toxizität des Grades ≤ 1 aufgrund einer früheren Krebstherapie gemäß NCI-CTCAE, v.5.
• Grad 2 ist bei Alopezie und/oder peripherer sensorischer Neuropathie zulässig.
• Teilnehmer mit einer früheren HCV-Infektion sind für die Studie geeignet. Die behandelten Teilnehmer müssen ihre Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienintervention abgeschlossen haben und die HCV-Viruslast muss unter der Bestimmungsgrenze liegen.

• Teilnehmer mit kontrolliertem HBV sind förderfähig, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 4 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 500 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienintervention dieselbe Therapie beibehalten.
  • Patienten, die positiv für den Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper HBc, negativ für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativ oder positiv für den Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBs) sind und die eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml haben , benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe.
  • Die Patienten müssen einen angemessen kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente haben, definiert als BP ≤ 150/90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1.

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
• Patienten, die eine Therapie mit anderen antineoplastischen oder experimentellen Wirkstoffen erhalten
• Patienten, die gleichzeitig starke Inhibitoren von CYP3A4/5 erhalten, die 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht abgesetzt werden können.
• Patienten, die gleichzeitig CYP3A4/5-Induktoren erhalten, die mindestens 14 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht abgesetzt werden können.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tegavivint oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Hinweis: Patientinnen mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Weitere Ausnahmen sind bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht wieder aufgetreten sind, sowie alle bösartigen Erkrankungen, die als indolent gelten und nie eine Therapie erforderten.
• Fehlender periphervenöser oder zentralvenöser Zugang oder irgendein Zustand, der die Arzneimittelverabreichung oder die Entnahme von Studienproben beeinträchtigen würde
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).

• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion (Ausnahme: HBV-Infektion – siehe Einschlusskriterien)
  • Nicht verheilte Wunden oder Vorhandensein einer externen Drainage
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden; besprechen Sie mit Medical Monitor, wenn es irgendwelche Fragen gibt

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

  • Herzinsuffizienz, NYHA > Klasse II
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %
  • Instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen
  • Ausgangs-QTc (Fridericia) ≥ 450 Millisekunden. Falls eine QTc-Messung (Fridericia) aufgrund von Faktoren wie einem Herzschrittmacher oder einem Schenkelblock nicht möglich ist, kann der Patient von einem Kardiologen untersucht werden, der kein offensichtlich erhöhtes Risiko für Torsade de Point oder eine andere Morbidität im Zusammenhang mit verlängertem QTc dokumentieren muss . Mit einer solchen Dokumentation kann der Patient auf der Grundlage einer zusätzlichen Überprüfung durch den medizinischen Monitor förderfähig sein.
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1
  • Klinisch signifikante Perikarderkrankung
• Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Ein größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als ein erheblich invasiver Eingriff in eine größere Körperhöhle (Bauch, Schädel usw.) und/oder ein chirurgischer Eingriff, der eine umfassende Genesung erfordert (Gelenkersatz). Bei Fragen wenden Sie sich bitte an den Medical Monitor.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Die Wirkungen von Tegavivint auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus haben das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Tegavivint
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich hormoneller Verhütungsmittel (z. kombinierte orale Kontrazeptiva, Pflaster, Vaginalring, Injektionen und Implantate); Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem; Vasektomie oder Tubenligatur; und eine wirksame Verhütungsmethode, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom, Portiokappe, Diaphragma oder Verhütungsschwamm oder Verzicht auf Sex für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Tegavivint und Pembrolizumab (falls zutreffend). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher PK-Wechselwirkungen mit Tegavivint nicht geeignet.

• Ausschlüsse für Patienten, die in der Studie mit Pembrolizumab behandelt wurden:

  • Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
  • Haben Sie eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
  • Eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung haben, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung haben.
  • Vorherige allogene Organ- oder Knochenmarktransplantation