PIK3CA/PTEN-změněný pokročilý karcinom prsu léčený monoterapií MEN1611 nebo v kombinaci s eribulinem (SABINA)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před zahájením specifických procedur protokolu.
• Věk ≥18 let v době podpisu ICF.
• Histologicky potvrzený MpBC podle místního hodnocení.
• Známý stav HR
• Předchozí léčba alespoň jednou, ale ne více než čtyřmi předchozími liniemi systémové terapie pokročilého onemocnění.
• Žádná předchozí léčba inhibitorem PI3K/AKT/mTOR.
• Pacient má mutaci PIK3CA nebo důkaz ztráty PTEN imunohistochemicky (IHC)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Očekávaná délka života větší nebo rovna 12 týdnům.
• Neresekabilní lokálně pokročilý/metastatický MpBC dokumentovaný skenováním pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI)
• Pacienti s klinicky stabilními metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS), kteří na začátku nedostávají steroidní terapii nebo antikonvulziva, nejsou vhodní, pokud je stereotaktická radioterapie během 7 dnů před zahájením studijní léčby; radioterapie celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby; nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 amerického Národního institutu pro rakovinu – Common Terminology Criteria for Adverse Events.
• Dostupný archivní vzorek nádoru (tkáň FFPE) z poslední biopsie/operace od poslední progrese.
• Žádná předchozí léčba eribulinem.

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 14 dnů před první léčbou ve studii v den 1 cyklu 1, definovaná následovně:

  1. Hematologické (bez krevních destiček, transfuze červených krvinek a/nebo podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 7 dnů před první dávkou studijní léčby): Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
  2. Jaterní: Sérový albumin ≥ 3 g/dl; celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) (≤ 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz).
  3. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.
  4. Analýza moči: včetně měrky (specifická hmotnost, pH, glukóza, bílkoviny, ketony a krev) a mikroskopického vyšetření (sediment, červené krvinky [RBC], bílé krvinky [WBC], odlitky, krystaly, epiteliální buňky a bakterie).
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas se zachováním abstinence (musí se zdržet heterosexuálního styku) nebo používání vysoce účinných antikoncepčních metod nebo dvou účinných antikoncepčních metod, jak je definováno v protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby, podle toho, co je delší. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby a musí souhlasit s tím, že se zdrží darování vajíček během celého období léčby studiem a po dobu 3 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• být muži, chirurgicky sterilní nebo souhlasili se skutečnou abstinencí (musí se zdržet heterosexuálního styku), nebo jejichž partnerky jsou ochotny souhlasit se skutečnou abstinencí nebo používat výše zmíněná bariérová antikoncepční opatření během celého studijního období léčby a 7 měsíců po ukončení léčby. poslední podání studovaného léku. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během celého studijního období léčby a po dobu 3 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.
• Měřitelné nebo neměřitelné, ale vyhodnotitelné onemocnění (v případě kohorty A) a měřitelné onemocnění (v případě kohorty B) definované místním zkoušejícím podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 (v1). 1) kritéria.

Kritéria vyloučení:

• Aktuální účast v další terapeutické klinické studii.
• Extrakraniální radioterapie nebo paliativní radioterapie s omezeným polem během 7 dnů před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezhojili z toxicit souvisejících s radioterapií na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo kterým bylo dříve odebráno ≥ 25 % kostní dřeně ozářené.
• Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění do 21 dnů od zahájení léčby studovaným lékem, nebo pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace.
• Pacientka se souběžným zhoubným nádorem nebo zhoubným nádorem během 5 let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu dělohy I. stadia.
• Léčba schválenou chemoterapií/imunoterapií/cílenými látkami během 21 dnů před zahájením studie nebo léčba zkoumanou terapií rakoviny po dobu 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zahájením jakékoli studijní léčby.
• Pacient s cerebrovaskulární příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou během 6 měsíců před zahájením jakékoli studijní léčby.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo screeningový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 milisekund.

• Pacient s aktivním srdečním onemocněním nebo srdeční dysfunkcí nebo abnormalitami převodu v anamnéze, včetně některého z následujících:

  1. Nestabilní angina pectoris nebo dokumentovaný infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
  2. Symptomatická perikarditida.
  3. Dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
  5. Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
  6. Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
  7. Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
  8. Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky.
• Pacient s nekontrolovanou hypertenzí.
• Nekontrolovaný diabetes mellitus (glykovaný hemoglobin [HbA1c] >7 %) a/nebo plazmatická glukóza nalačno (FPG) >120 mg/dl nebo 6,7 mmol/l.
• Známé souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (tj. chřipka nebo jiné aktivní infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
• Známá aktivní nebo nekontrolovaná plicní dysfunkce.
• Současná známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAg] a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
• Známá hypersenzitivní reakce na jakoukoli zkoumanou nebo terapeutickou sloučeninu nebo v nich obsažené látky.
• Pacient s vážným a/nebo nestabilním již existujícím psychiatrickým nebo neurologickým onemocněním nebo jinými stavy, které by mohly narušit bezpečnost subjektu.
• Anamnéza významného gastrointestinálního onemocnění, včetně, ale bez omezení, břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo jiných malabsorpčních syndromů, které by mohly mít vliv na absorpci léčiva. Průjem ≥ 2. stupně by měl ustoupit alespoň 7 dní před zahájením jakékoli studijní léčby.
• Subjekt podstupující chronickou léčbu steroidy jako imunosupresivem nebo jiným imunosupresivním činidlem.
• Subjekt léčený léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu cytochromu P450 3A (CYP3A), stejně jako středně silnými nebo silnými induktory cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) během 2 týdnů od prvního podání MEN1611.
• Kojení nebo těhotenství podle sérového těhotenského testu (β-HCG) při screeningu před podáním MEN1611 buď v monoterapii, nebo v kombinaci s eribulinem. Protože nadměrná exprese β-HCG může být u některých typů nádorů také zvýšena, měl by být pozitivní výsledek potvrzen validovaným alternativním testem (např. ultrazvukem).