Zaawansowany rak piersi z modyfikacją PIK3CA/PTEN leczony MEN1611 w monoterapii lub w skojarzeniu z erybuliną (SABINA)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
• Histologicznie potwierdzone MpBC zgodnie z lokalną oceną.
• Znany status HR
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną, ale nie więcej niż czterema liniami leczenia systemowego zaawansowanej choroby.
• Brak wcześniejszego leczenia inhibitorem PI3K/AKT/mTOR.
• Pacjent ma mutację PIK3CA lub dowód utraty PTEN metodą immunohistochemiczną (IHC)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Oczekiwana długość życia większa lub równa 12 tygodni.
• Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany/przerzutowy MpBC udokumentowany tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI)
• Pacjenci ze stabilnymi klinicznie guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z przerzutami, którzy nie otrzymują sterydów ani leków przeciwdrgawkowych na początku badania, nie kwalifikują się do radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; radioterapia całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; lub resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, zgodnie z amerykańskim National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0.
• Dostępna archiwalna próbka guza (tkanka FFPE) z ostatniej biopsji/operacji od czasu ostatniej progresji.
• Brak wcześniejszego leczenia erybuliną.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1 cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

  1. Hematologiczne (bez płytek krwi, transfuzji krwinek czerwonych i/lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 7 dni przed pierwszą badaną dawką leczniczą): liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100,0 x 109/l i stężenie hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
  2. wątroba: albumina w surowicy ≥ 3 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i/lub kości).
  3. Nerki: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
  4. Analiza moczu: w tym test paskowy (ciężar właściwy, pH, glukoza, białko, ciała ketonowe i krew) oraz badanie mikroskopowe (osad, krwinki czerwone [RBC], krwinki białe [WBC], wałeczki, kryształy, komórki nabłonka i bakterie).
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji określonych w protokole w okresie leczenia i co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych przez cały okres leczenia badanego leku i przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
• Bycie mężczyzną, chirurgicznie bezpłodnym lub które zgodziło się na prawdziwą abstynencję (musi powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych) lub którego partnerki są skłonne zgodzić się na prawdziwą abstynencję lub stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne, o których mowa powyżej, przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu ostatnie podanie badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
• Pacjent musi być dostępny do leczenia i obserwacji.
• Mierzalna lub niewymierna, ale możliwa do oceny choroba (w przypadku kohorty A) i mierzalna choroba (w przypadku kohorty B) zgodnie z definicją lokalnego badacza ośrodka zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 (v1. 1) kryteria.

Kryteria wyłączenia:

• Aktualny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
• Radioterapia pozaczaszkowa lub radioterapia paliatywna o ograniczonym polu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których ≥ 25% szpiku kostnego zostało wcześniej usunięte napromieniowany.
• Poważna operacja (zdefiniowana jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 21 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji.
• Pacjentka ze współistniejącym nowotworem złośliwym lub nowotworem złośliwym w ciągu 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I.
• Leczenie zatwierdzoną chemioterapią/immunoterapią/środkami celowanymi w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem badania lub leczenie eksperymentalną terapią przeciwnowotworową przez 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia w ramach badania.
• Pacjent z incydentem naczyniowo-mózgowym lub przemijającym napadem niedokrwiennym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem jakiegokolwiek badanego leczenia.
• Wrodzony zespół długiego QT lub przesiewowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 480 milisekund.

• Pacjent z czynną chorobą serca lub dysfunkcją serca lub zaburzeniami przewodzenia w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Niestabilna dławica piersiowa lub udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  2. Objawowe zapalenie osierdzia.
  3. Udokumentowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association).
  4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanowania z wielokrotną bramką (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
  5. Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
  6. Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami.
  7. Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
  8. Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami.
• Pacjent z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
• Niekontrolowana cukrzyca (hemoglobina glikowana [HbA1c] >7%) i/lub stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) >120 mg/dl lub 6,7 mmol/l.
• Znane współistniejące ciężkie i (lub) niekontrolowane współistniejące schorzenia (tj. grypa lub inne aktywne infekcje), które mogłyby spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem.
• Znana czynna lub niekontrolowana dysfunkcja płuc.
• Obecnie znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu HBV DNA). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Znana reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek badany lub terapeutyczny związek lub zawarte w nim substancje.
• Pacjent z poważną i/lub niestabilną wcześniej istniejącą chorobą psychiczną lub neurologiczną lub innymi stanami, które mogą zakłócać bezpieczeństwo pacjenta.
• Historia poważnych chorób przewodu pokarmowego, w tym między innymi przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub innych zespołów złego wchłaniania, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku. Biegunka stopnia ≥ 2. powinna ustąpić co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem jakiegokolwiek badanego leczenia.
• Podmiot otrzymujący przewlekłe leczenie sterydami jako środkiem immunosupresyjnym lub innym środkiem immunosupresyjnym.
• Pacjent otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu cytochromu P450 3A (CYP3A), jak również umiarkowanymi lub silnymi induktorami cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania MEN1611.
• Karmienie piersią lub ciąża stwierdzone za pomocą testu ciążowego z surowicy (β-HCG) podczas badania przesiewowego, przed podaniem MEN1611 w monoterapii lub w skojarzeniu z erybuliną. Ponieważ nadekspresja β-HCG może być również podwyższona w niektórych typach nowotworów, pozytywny wynik należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu alternatywnego (np. USG).