PIK3CA/PTEN-veränderter fortgeschrittener Brustkrebs, behandelt mit MEN1611-Monotherapie oder in Kombination mit Eribulin (SABINA)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor Beginn bestimmter Protokollverfahren.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
• Histologisch bestätigtes MpBC gemäß lokaler Beurteilung.
• Bekannter HR-Status
• Vorherige Behandlung mit mindestens einer, aber nicht mehr als vier vorherigen systemischen Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.
• Keine vorherige Behandlung mit einem PI3K/AKT/mTOR-Inhibitor.
• Patient hat eine PIK3CA-Mutation oder Hinweise auf PTEN-Verlust durch Immunhistochemie (IHC)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
• Lebenserwartung größer oder gleich 12 Wochen.
• Nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes/metastasiertes MpBC, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)
• Patienten mit klinisch stabilen metastasierten Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die zu Studienbeginn keine Steroidtherapie oder Antikonvulsiva erhalten, sind nicht geeignet, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine stereotaktische Strahlentherapie erhalten; Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; oder neurochirurgische Resektion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des US National Cancer Institute.
• Verfügbare archivierte Tumorprobe (FFPE-Gewebe) der letzten Biopsie/Operation seit der letzten Progression.
• Keine Vorbehandlung mit Eribulin.

• Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

  1. Hämatologisch (ohne Thrombozytentransfusion, Erythrozytentransfusion und/oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlungsdosis): Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/l und Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
  2. Leber: Serumalbumin ≥ 3 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen).
  3. Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
  4. Urinanalyse: einschließlich Teststreifen (spezifisches Gewicht, pH-Wert, Glukose, Protein, Ketone und Blut) und mikroskopische Untersuchung (Sediment, rote Blutkörperchen [RBC], weiße Blutkörperchen [WBC], Zylinder, Kristalle, Epithelzellen und Bakterien).
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (muss auf heterosexuellen Verkehr verzichten) oder zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden oder zweier wirksamer Verhütungsmethoden, wie im Protokoll definiert, während der Behandlungszeit und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden.
• Männliche Probanden sein, chirurgisch steril sein oder einer echten Abstinenz zugestimmt haben (muss auf heterosexuellen Verkehr verzichten) oder deren Partnerinnen bereit sind, einer echten Abstinenz zuzustimmen oder die oben genannten Barriere-Verhütungsmaßnahmen während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 7 Monate danach anzuwenden letzte Verabreichung des Studienmedikaments. Männer müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf Samenspenden zu verzichten.
• Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein.
• Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung (im Fall von Kohorte A) und messbare Erkrankung (im Fall von Kohorte B), wie vom örtlichen Prüfarzt gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (v1. 1) Kriterien.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
• Extrakranielle Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten, die sich von Strahlentherapie-assoziierten Toxizitäten nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks vorher schon erkrankt waren bestrahlt.
• Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 21 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
• Patientin mit gleichzeitiger bösartiger Erkrankung oder bösartiger Erkrankung innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Behandlung mit zugelassener Chemotherapie / Immuntherapie / zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studie oder Behandlung mit einer Prüfkrebstherapie für 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn einer Studienbehandlung.
• Patient mit zerebrovaskulärem Unfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn einer Studienbehandlung.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 Millisekunden.

• Patient mit einer aktiven Herzerkrankung oder einer Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen oder Leitungsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  1. Instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
  2. Symptomatische Perikarditis.
  3. Dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
  5. Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
  6. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden.
  7. Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert.
  8. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind.
• Patient mit unkontrolliertem Bluthochdruck.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus (glykiertes Hämoglobin [HbA1c] > 7 %) und/oder Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) > 120 mg/dl oder 6,7 mmol/l.
• Bekannte gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (d. h. Influenza oder andere aktive Infektionen), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
• Bekannte aktive oder unkontrollierte Lungenfunktionsstörung.
• Aktuell bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAg] und positiver Test auf Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eine Prüf- oder therapeutische Verbindung oder deren enthaltene Substanzen.
• Patient mit schwerer und/oder instabiler vorbestehender psychiatrischer oder neurologischer Erkrankung oder anderen Zuständen, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten.
• Vorgeschichte einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder andere Malabsorptionssyndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden. Durchfall Grad ≥ 2 sollte mindestens 7 Tage vor Beginn einer Studienbehandlung abgeklungen sein.
• Subjekt, das eine chronische Behandlung mit Steroiden als Immunsuppressivum oder einem anderen Immunsuppressivum erhält.
• Subjekt, das innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung von MEN1611 eine Behandlung mit Arzneimitteln erhält, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom P450 3A-Isoenzyms (CYP3A) sowie mäßige oder starke Induktoren von Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) sind.
• Stillen oder Schwangerschaft, bestimmt durch einen Serum-Schwangerschaftstest (β-HCG) beim Screening vor der Verabreichung von MEN1611 entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Eribulin. Da die β-HCG-Überexpression auch bei einigen Tumorarten erhöht sein kann, sollte ein positives Ergebnis mit einem validierten alternativen Test (z. B. Ultraschall) bestätigt werden.