Прогрессирующий рак молочной железы с изменениями PIK3CA/PTEN, лечение монотерапией MEN1611 или в комбинации с эрибулином (SABINA)

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF) до начала определенных протокольных процедур.
• Возраст ≥18 лет на момент подписания МКФ.
• Гистологически подтвержденный МпРМЖ согласно локальной оценке.
• Известный статус отдела кадров
• Предшествующее лечение по крайней мере одной, но не более чем четырьмя предшествующими линиями системной терапии прогрессирующего заболевания.
• Отсутствие предварительного лечения ингибитором PI3K/AKT/mTOR.
• У пациента есть мутация PIK3CA или признаки потери PTEN с помощью иммуногистохимии (IHC).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 12 неделям.
• Нерезектабельный местно-распространенный/метастатический РМЖ, подтвержденный компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ)
• Пациенты с клинически стабильными метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС), которые не получают стероидную терапию или противосудорожные препараты на исходном уровне, не имеют права на стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения; лучевая терапия всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения; или нейрохирургическая резекция в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ≤ 1 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE) версии 5.0.
• Доступный архивный образец опухоли (ткань FFPE) самой последней биопсии/операции с момента последнего прогрессирования.
• Отсутствие предшествующего лечения эрибулином.

• Адекватная гематологическая и органная функция в течение 14 дней до первого исследуемого лечения в 1-й день цикла 1, определяемая следующим образом:

  1. Гематологические (без тромбоцитов, переливания эритроцитов и/или поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата): количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100,0 x 109/л и гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (≥ 5,6 ммоль/л).
  2. Печень: сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл; общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (≤ 3 х ВГН в случае болезни Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости).
  3. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта.
  4. Анализ мочи: включая тест-полоску (удельный вес, рН, глюкоза, белок, кетоны и кровь) и микроскопическое исследование (осадок, эритроциты [эритроциты], лейкоциты [лейкоциты], цилиндры, кристаллы, эпителиальные клетки и бактерии).
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективные методы контрацепции, или два эффективных метода контрацепции, как определено в протоколе, в течение периода лечения и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и должны согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола, хирургически стерильные или согласившиеся с истинным воздержанием (должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов), или партнерши которых согласны с истинным воздержанием или используют барьерные меры контрацепции, упомянутые выше, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после начала лечения. последнее введение исследуемого препарата. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.
• Измеримое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание (в случае когорты А) и измеримое заболевание (в случае когорты В), как определено исследователем в местном центре в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 (v1. 1) критерии.

Критерий исключения:

• Текущее участие в другом терапевтическом клиническом испытании.
• Экстракраниальная лучевая терапия или паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем в течение 7 дней до включения в исследование, или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией, до исходного уровня или степени ≤ 1 и / или у которых ранее было перенесено ≥ 25% костного мозга. облученный.
• Обширное хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 21 дня после начала приема исследуемого препарата, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какого-либо серьезного хирургического вмешательства.
• Пациент с сопутствующим злокачественным новообразованием или злокачественным новообразованием в течение 5 лет после включения в исследование, за исключением рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи или рака матки I стадии.
• Лечение утвержденными химиотерапевтическими/иммунотерапевтическими/таргетными агентами в течение 21 дня до начала исследования или лечение исследуемым противораковым средством в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до начала любого исследуемого лечения.
• Пациент с нарушением мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атакой в ​​течение 6 месяцев до начала любого исследуемого лечения.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд.

• Пациент с активным сердечным заболеванием или сердечной дисфункцией или нарушениями проводимости в анамнезе, включая любое из следующего:

  1. Нестабильная стенокардия или подтвержденный инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  2. Симптоматический перикардит.
  3. Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
  5. Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  6. Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
  7. Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора.
  8. Другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами.
• Пациент с неконтролируемой артериальной гипертензией.
• Неконтролируемый сахарный диабет (гликированный гемоглобин [HbA1c] > 7%) и/или уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) > 120 мг/дл или 6,7 ммоль/л.
• Известные сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (т. грипп или любые другие активные инфекции), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Известная активная или неконтролируемая легочная дисфункция.
• Текущая известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностные антитела к гепатиту В [HBsAg] и положительный тест на основные антитела к гепатиту В [HBcAb] в сопровождении отрицательного теста на ДНК ВГВ) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Известная реакция гиперчувствительности на любое исследуемое или терапевтическое соединение или входящие в их состав вещества.
• Пациент с серьезным и/или нестабильным ранее существовавшим психическим или неврологическим заболеванием или другими состояниями, которые могут повлиять на безопасность субъекта.
• История серьезных желудочно-кишечных заболеваний, включая, помимо прочего, абдоминальный свищ, перфорацию желудочно-кишечного тракта или другие синдромы мальабсорбции, которые могут повлиять на абсорбцию лекарств. Диарея ≥ 2 степени должна пройти как минимум за 7 дней до начала любого исследуемого лечения.
• Субъект получает длительное лечение стероидами в качестве иммунодепрессанта или другого иммунодепрессанта.
• Субъект получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента цитохрома P450 3A (CYP3A), а также умеренными или сильными индукторами цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) в течение 2 недель после первого введения MEN1611.
• Грудное вскармливание или беременность, определяемая сывороточным тестом на беременность (β-ХГЧ) при скрининге, до введения MEN1611 либо в виде монотерапии, либо в комбинации с эрибулином. Поскольку избыточная экспрессия β-ХГЧ также может быть повышена в некоторых типах опухолей, положительный результат следует подтвердить с помощью утвержденного альтернативного теста (например, УЗИ).