PIK3CA/PTEN-endret avansert brystkreft behandlet med MEN1611 monoterapi eller i kombinasjon med eribulin (SABINA)

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF) før du starter spesifikke protokollprosedyrer.
• Alder ≥18 år ved signering av ICF.
• Histologisk bekreftet MpBC i henhold til lokal vurdering.
• Kjent HR-status
• Tidligere behandling med minst én, men ikke mer enn fire, tidligere linjer med systemisk terapi for avansert sykdom.
• Ingen tidligere behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hemmer.
• Pasienten har en PIK3CA-mutasjon eller tegn på PTEN-tap ved immunhistokjemi (IHC)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
• Forventet levealder større eller lik 12 uker.
• Uopererbar lokalt avansert/metastatisk MpBC dokumentert ved computertomografi (CT) skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI)
• Pasienter med klinisk stabile svulster i metastatisk sentralnervesystem (CNS) som ikke får steroidbehandling eller antikonvulsiva ved baseline er ikke kvalifisert for stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling; strålebehandling av hele hjernen innen 14 dager før oppstart av studiebehandling; eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0.
• Tilgjengelig arkivsvulstprøve (FFPE-vev) av siste biopsi/kirurgi siden siste progresjon.
• Ingen tidligere behandling med eribulin.

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon innen 14 dager før første studiebehandling på dag 1 av syklus 1, definert av følgende:

  1. Hematologisk (uten blodplate, røde blodlegemer og/eller støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 7 dager før første studiebehandlingsdose): Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, antall blodplater ≥ 100,0 x 109/L, og hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
  2. Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 x ULN ved Gilberts sykdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser).
  3. Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault.
  4. Urinalyse: inkludert peilepinne (spesifikk vekt, pH, glukose, protein, ketoner og blod) og mikroskopisk undersøkelse (sediment, røde blodlegemer [RBC], hvite blodlegemer [WBC], gips, krystaller, epitelceller og bakterier).
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (må avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke svært effektive prevensjonsmetoder, eller to effektive prevensjonsmetoder, som definert i protokollen, under behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose studiebehandling, avhengig av hva som er lengst. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingsstart, og må godta å avstå fra å donere egg under hele studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
• Å være mannlige forsøkspersoner, kirurgisk sterile eller ha samtykket i ekte avholdenhet (må avstå fra heteroseksuelt samleie), eller hvis kvinnelige partnere er villige til å gå med på ekte avholdenhet eller bruke barriereprevensjonstiltak nevnt ovenfor under hele studiens behandlingsperiode og i 7 måneder etter at siste administrering av studiemedikamentet. Menn må godta å avstå fra å donere sæd under hele studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
• Pasienten skal være tilgjengelig for behandling og oppfølging.
• Målbar, eller ikke-målbar, men evaluerbar, sykdom (i tilfelle av kohort A) og målbar sykdom (i tilfelle av kohort B) som definert av den lokale etterforskeren i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 (v1. 1) kriterier.

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
• Ekstrakraniell strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrenset felt innen 7 dager før studieregistrering, eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % av benmargen tidligere har vært bestrålt.
• Større kirurgi (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 21 dager etter oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon.
• Pasient med samtidig malignitet eller malignitet innen 5 år etter studieregistrering, bortsett fra karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller livmorkreft i stadium I.
• Behandling med godkjent kjemoterapi/immunoterapi/målrettede midler innen 21 dager før oppstart av studien, eller behandling med kreftbehandling i 21 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
• Pasient med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Medfødt langt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

• Pasient med en aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon eller ledningsforstyrrelser, inkludert noen av følgende:

  1. Ustabil angina pectoris eller dokumentert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart.
  2. Symptomatisk perikarditt.
  3. Dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
  4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).
  5. Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
  6. Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner.
  7. Ledningsavvik som krever pacemaker.
  8. Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner.
• Pasient med ukontrollert hypertensjon.
• Ukontrollert diabetes mellitus (glykert hemoglobin [HbA1c] >7%) og/eller fastende plasmaglukose (FPG) >120 mg/dL eller 6,7 mmol/L.
• Kjente samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (dvs. influensa eller andre aktive infeksjoner) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
• Kjent aktiv eller ukontrollert lungedysfunksjon.
• Gjeldende kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantistoff [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerne antistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV DNA test) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• Kjent overfølsomhetsreaksjon mot enhver undersøkelses- eller terapeutisk forbindelse eller deres inkorporerte substanser.
• Pasient med alvorlig og/eller ustabil eksisterende psykiatrisk eller nevrologisk sykdom eller andre tilstander som kan forstyrre pasientens sikkerhet.
• Anamnese med betydelig gastrointestinal sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke legemiddelabsorpsjonen. Grad ≥ 2 diaré bør forsvinne minst 7 dager før starten av en studiebehandling.
• Person som får kronisk behandling med steroider, som immundempende middel eller et annet immunsuppressivt middel.
• Person som får behandling med legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450 3A isoenzym (CYP3A) samt moderate eller sterke induktorer av cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) innen 2 uker etter første administrasjon av MEN1611.
• Amming eller graviditet som bestemt ved en serumgraviditetstest (β-HCG) ved screening, før administrering av MEN1611 enten som monoterapi eller i kombinasjon med eribulin. Siden β-HCG-overekspresjon også kan være forhøyet i noen tumortyper, bør et positivt resultat bekreftes med en validert alternativ test (f.eks. ultralyd).