Câncer de mama avançado alterado por PIK3CA/PTEN tratado com MEN1611 em monoterapia ou em combinação com eribulina (SABINA)

Critério de inclusão:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo.
• Idade ≥18 anos no momento da assinatura do ICF.
• MpBC confirmado histologicamente de acordo com a avaliação local.
• Status de RH conhecido
• Tratamento prévio com pelo menos uma, mas não mais que quatro, linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.
• Nenhum tratamento anterior com um inibidor de PI3K/AKT/mTOR.
• O paciente tem uma mutação PIK3CA ou evidência de perda de PTEN por imuno-histoquímica (IHC)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Expectativa de vida maior ou igual a 12 semanas.
• MpBC localmente avançado/metastático irressecável documentado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• Pacientes com tumores metastáticos do sistema nervoso central (SNC) clinicamente estáveis ​​que não estão recebendo terapia com esteroides ou anticonvulsivante no início do estudo não são elegíveis se radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo; radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo; ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para grau ≤ 1, conforme determinado pela versão 5.0 do US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).
• Amostra tumoral de arquivo disponível (tecido FFPE) da biópsia/cirurgia mais recente desde a última progressão.
• Sem tratamento prévio com eribulina.

• Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1 do Ciclo 1, definido pelo seguinte:

  1. Hematológico (sem plaquetas, transfusão de glóbulos vermelhos e/ou fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 7 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo): Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0 x109/L e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
  2. Hepático: Albumina sérica ≥ 3 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (≤ 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas).
  3. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
  4. Urinálise: incluindo tira reagente (gravidade específica, pH, glicose, proteína, cetonas e sangue) e exame microscópico (sedimentos, glóbulos vermelhos [RBC], glóbulos brancos [WBC], cilindros, cristais, células epiteliais e bactérias).
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (deve abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes, ou dois métodos contraceptivos eficazes, conforme definido no protocolo, durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo, o que for mais longo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e devem concordar em abster-se de doar óvulos durante todo o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• Sendo indivíduos do sexo masculino, cirurgicamente estéreis ou tendo concordado com a abstinência verdadeira (deve abster-se de relações heterossexuais), ou cujas parceiras estão dispostas a concordar com a abstinência verdadeira ou usar medidas contraceptivas de barreira mencionadas acima durante todo o período de tratamento do estudo e por 7 meses após o última administração do medicamento do estudo. Os machos devem concordar em abster-se de doar esperma durante todo o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.
• Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável (no caso da coorte A) e doença mensurável (no caso da coorte B), conforme definido pelo investigador local do local de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 (v1. 1) critérios.

Critério de exclusão:

• Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico.
• Radioterapia extracraniana ou radioterapia paliativa de campo limitado dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia até a linha de base ou grau ≤ 1 e/ou dos quais ≥ 25% da medula óssea foi previamente irradiado.
• Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 21 dias do início do medicamento do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte.
• Paciente com malignidade concomitante ou malignidade dentro de 5 anos da inscrição no estudo, exceto para carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I.
• Tratamento com quimioterapia/imunoterapia/agentes direcionados aprovados dentro de 21 dias antes do início do estudo, ou tratamento com uma terapia de câncer em investigação por 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do início de qualquer tratamento do estudo.
• Paciente com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início de qualquer tratamento do estudo.
• Síndrome do QT longo congênito ou triagem do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milissegundos.

• Paciente com doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca ou anormalidades de condução, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio documentado dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  2. Pericardite sintomática.
  3. Insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
  4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
  5. Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
  6. Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
  7. Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
  8. Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos.
• Paciente com hipertensão não controlada.
• Diabetes mellitus não controlado (hemoglobina glicada [HbA1c] >7%) e/ou glicemia de jejum (FPG) >120 mg/dL ou 6,7 mmol/L.
• Condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas conhecidas (isto é, influenza ou quaisquer outras infecções ativas) que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo.
• Disfunção pulmonar ativa ou descontrolada conhecida.
• Infecção atual conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de anticorpo de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo central de hepatite B positivo [HBcAb], acompanhado por um teste de DNA de HBV negativo) são elegíveis. Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA de HCV.
• Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer composto experimental ou terapêutico ou suas substâncias incorporadas.
• Paciente com doença psiquiátrica ou neurológica pré-existente grave e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do paciente.
• História de doença gastrointestinal significativa, incluindo, entre outros, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou outras síndromes de má absorção que impactariam na absorção do medicamento. A diarreia de grau ≥ 2 deve desaparecer pelo menos 7 dias antes do início de qualquer tratamento do estudo.
• Sujeito recebendo tratamento crônico com esteróides, como imunossupressor ou outro agente imunossupressor.
• Sujeito recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima do citocromo P450 3A (CYP3A), bem como indutores moderados ou fortes do citocromo P450 1A2 (CYP1A2) dentro de 2 semanas após a primeira administração de MEN1611.
• Amamentação ou gravidez, conforme determinado por um teste de gravidez sérico (β-HCG) na triagem, antes da administração de MEN1611 em monoterapia ou em combinação com eribulina. Como a superexpressão de β-HCG também pode estar elevada em alguns tipos de tumor, um resultado positivo deve ser confirmado com um teste alternativo validado (por exemplo, ultrassom).