PIK3CA/PTEN-ændret avanceret brystkræft behandlet med MEN1611 monoterapi eller i kombination med eribulin (SABINA)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet Informed Consent Form (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
• Histologisk bekræftet MpBC ifølge lokal vurdering.
• Kendt HR-status
• Forudgående behandling med mindst én, men ikke mere end fire, tidligere linjer af systemisk terapi for fremskreden sygdom.
• Ingen forudgående behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hæmmer.
• Patienten har en PIK3CA-mutation eller tegn på PTEN-tab ved immunhistokemi (IHC)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
• Forventet levetid større eller lig med 12 uger.
• Ikke-operable lokalt avanceret/metastatisk MpBC dokumenteret ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• Patienter med klinisk stabile tumorer i metastatisk centralnervesystem (CNS), som ikke får steroidbehandling eller antikonvulsiv ved baseline, er ikke kvalificerede til stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; strålebehandling af hele hjernen inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0.
• Tilgængelig arkivtumorprøve (FFPE-væv) af den seneste biopsi/kirurgi siden sidste progression.
• Ingen forudgående behandling med eribulin.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1 i cyklus 1, defineret ved følgende:

  1. Hæmatologisk (uden blodplade-, røde blodlegemetransfusion og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 7 dage før første undersøgelsesbehandlingsdosis): Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, blodpladetal ≥ 100,0 x 109/L og hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
  2. Hepatisk: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) (≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser).
  3. Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed.
  4. Urinalyse: inklusive dipstick (vægtfylde, pH, glucose, protein, ketoner og blod) og mikroskopisk undersøgelse (sediment, røde blodlegemer [RBC], hvide blodlegemer [WBC], afstøbninger, krystaller, epitelceller og bakterier).
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (skal afholde sig fra heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive præventionsmetoder eller to effektive præventionsmetoder, som defineret i protokollen, under behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længst. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere at afstå fra at donere æg under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
• At være mandlige forsøgspersoner, kirurgisk sterile eller have accepteret ægte afholdenhed (skal afholde sig fra heteroseksuelt samleje), eller hvis kvindelige partnere er villige til at acceptere ægte afholdenhed eller bruge barriere præventionsforanstaltninger nævnt ovenfor under hele undersøgelsens behandlingsperiode og i 7 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Mænd skal acceptere at afstå fra at donere sæd under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgning.
• Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom (i tilfælde af kohorte A) og målbar sygdom (i tilfælde af kohorte B) som defineret af den lokale site Investigator i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 (v1. 1) kriterier.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
• Ekstrakraniel strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrænset felt inden for 7 dage før tilmelding til undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % af knoglemarven tidligere har været bestrålet.
• Større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 21 dage efter start af studielægemidlet, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
• Patient med en samtidig malignitet eller malignitet inden for 5 år efter optagelse i undersøgelsen med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft.
• Behandling med godkendte kemoterapi/immunoterapi/målrettede midler inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsen, eller behandling med en forsøgskræftbehandling i 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af enhver undersøgelsesbehandling.
• Patient med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før starten af ​​enhver undersøgelsesbehandling.
• Medfødt langt QT-syndrom eller screenings-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

• Patient med en aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion eller ledningsabnormiteter, herunder et af følgende:

  1. Ustabil angina pectoris eller dokumenteret myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
  2. Symptomatisk perikarditis.
  3. Dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
  4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
  5. Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
  6. Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
  7. Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
  8. Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin.
• Patient med ukontrolleret hypertension.
• Ukontrolleret diabetes mellitus (glykeret hæmoglobin [HbA1c] >7%) og/eller fastende plasmaglukose (FPG) >120 mg/dL eller 6,7 mmol/L.
• Kendte samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (dvs. influenza eller andre aktive infektioner), som kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• Kendt aktiv eller ukontrolleret pulmonal dysfunktion.
• Aktuel kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• Kendt overfølsomhedsreaktion over for enhver undersøgelses- eller terapeutisk forbindelse eller deres inkorporerede stoffer.
• Patient med alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende psykiatrisk eller neurologisk sygdom eller andre tilstande, der kan forstyrre patientens sikkerhed.
• Anamnese med betydelig gastrointestinal sygdom, herunder, men ikke begrænset til, abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen. Grad ≥ 2 diarré bør forsvinde mindst 7 dage før starten af ​​enhver undersøgelsesbehandling.
• Person, der modtager kronisk behandling med steroider, som immunsuppressiv eller et andet immunsuppressivt middel.
• Person, der modtager behandling med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A isoenzym (CYP3A) samt moderate eller stærke inducere af cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) inden for 2 uger efter den første administration af MEN1611.
• Amning eller graviditet som bestemt ved en serumgraviditetstest (β-HCG) ved screening før administration af MEN1611 enten som monoterapi eller i kombination med eribulin. Da β-HCG-overekspression også kan være forhøjet i nogle tumortyper, bør et positivt resultat bekræftes med en valideret alternativ test (f.eks. ultralyd).