PIK3CA/PTEN-gewijzigde borstkanker in een gevorderd stadium behandeld met MEN1611 monotherapie of in combinatie met eribulin (SABINA)

Inclusiecriteria:

• Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van ICF.
• Histologisch bevestigde MpBC volgens lokale beoordeling.
• Bekende HR-status
• Voorafgaande behandeling met ten minste één, maar niet meer dan vier eerdere lijnen van systemische therapie voor gevorderde ziekte.
• Geen voorafgaande behandeling met een PI3K/AKT/mTOR-remmer.
• Patiënt heeft een PIK3CA-mutatie of bewijs van PTEN-verlies door immunohistochemie (IHC)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
• Levensverwachting groter dan of gelijk aan 12 weken.
• Inoperabele lokaal geavanceerde/gemetastaseerde MpBC gedocumenteerd door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
• Patiënten met klinisch stabiele gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) die bij baseline geen steroïdetherapie of anticonvulsivum krijgen, komen niet in aanmerking als stereotactische radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de Amerikaanse National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0.
• Beschikbaar gearchiveerd tumormonster (FFPE-weefsel) van de meest recente biopsie/operatie sinds de laatste progressie.
• Geen eerdere behandeling met eribuline.

• Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1, gedefinieerd door het volgende:

  1. Hematologisch (zonder bloedplaatjes, transfusie van rode bloedcellen en/of ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 7 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandelingsdosis): aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x109/l en hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
  2. Lever: serumalbumine ≥ 3 g/dl; totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN in het geval van lever- en/of botmetastasen).
  3. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
  4. Urineonderzoek: inclusief dipstick (soortelijk gewicht, pH, glucose, eiwit, ketonen en bloed) en microscopisch onderzoek (sediment, rode bloedcellen [RBC], witte bloedcellen [WBC], afgietsels, kristallen, epitheelcellen en bacteriën).
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (moet afzien van heteroseksuele gemeenschap) of om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, of twee effectieve anticonceptiemethoden, zoals gedefinieerd in het protocol, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen zijn, chirurgisch onvruchtbaar of hebben ingestemd met echte onthouding (moet afzien van heteroseksuele gemeenschap), of van wie de vrouwelijke partners bereid zijn om in te stemmen met echte onthouding of om barrière-anticonceptiemaatregelen te gebruiken zoals hierboven vermeld tijdens de gehele studiebehandelingsperiode en gedurende 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannetjes moeten ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg.
• Meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte (in het geval van cohort A) en meetbare ziekte (in het geval van cohort B) zoals gedefinieerd door de lokale onderzoeker volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 (v1. 1) criteria.

Uitsluitingscriteria:

• Huidige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
• Extracraniële radiotherapie of palliatieve radiotherapie met beperkt veld binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot baseline of graad ≤ 1 en/of bij wie eerder ≥ 25% van het beenmerg is verwijderd bestraald.
• Grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of significant traumatisch letsel binnen 21 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie.
• Patiënt met een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 5 jaar na deelname aan het onderzoek, behalve carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker.
• Behandeling met goedgekeurde chemotherapie/immunotherapie/gerichte middelen binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studie, of behandeling met een experimentele kankertherapie gedurende 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de start van een studiebehandeling.
• Patiënt met cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van een studiebehandeling.
• Congenitaal lang QT-syndroom of screening QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 milliseconden.

• Patiënt met een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie of geleidingsafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  1. Instabiele angina pectoris of gedocumenteerd myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
  2. Symptomatische pericarditis.
  3. Gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
  4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).
  5. Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
  6. Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie.
  7. Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is.
  8. Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie.
• Patiënt met ongecontroleerde hypertensie.
• Ongecontroleerde diabetes mellitus (geglyceerd hemoglobine [HbA1c] >7%) en/of nuchtere plasmaglucose (FPG) >120 mg/dL of 6,7 mmol/L.
• Bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (d.w.z. griep of andere actieve infecties) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
• Bekende actieve of ongecontroleerde longdisfunctie.
• Huidige bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaamtest [HBsAg] en een positieve hepatitis B-core-antilichaamtest [HBcAb], vergezeld van een negatieve HBV DNA-test) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
• Bekende overgevoeligheidsreactie op een onderzoeks- of therapeutische verbinding of de daarin opgenomen stoffen.
• Patiënt met een ernstige en/of onstabiele reeds bestaande psychiatrische of neurologische ziekte of andere aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen.
• Geschiedenis van significante gastro-intestinale aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie of andere malabsorptiesyndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen. Graad ≥ 2 diarree zou ten minste 7 dagen vóór aanvang van een studiebehandeling moeten verdwijnen.
• Proefpersoon die chronisch wordt behandeld met steroïden, als immunosuppressivum of een ander immunosuppressivum.
• Proefpersoon die binnen 2 weken na de eerste toediening van MEN1611 wordt behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A-iso-enzym (CYP3A) zijn, evenals matige of sterke inductoren van cytochroom P450 1A2 (CYP1A2).
• Borstvoeding of zwangerschap zoals bepaald door een serumzwangerschapstest (β-HCG) bij screening, voorafgaand aan de toediening van MEN1611, hetzij in monotherapie, hetzij in combinatie met eribuline. Aangezien β-HCG-overexpressie ook verhoogd kan zijn bij sommige tumortypes, moet een positief resultaat worden bevestigd met een gevalideerde alternatieve test (bijv. echografie).