Carcinoma mammario avanzato con alterazione di PIK3CA/PTEN trattato con MEN1611 in monoterapia o in combinazione con eribulina (SABINA)

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
• Età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
• MpBC confermato istologicamente come da valutazione locale.
• Stato delle risorse umane noto
• Trattamento precedente con almeno una, ma non più di quattro, precedenti linee di terapia sistemica per malattia avanzata.
• Nessun precedente trattamento con un inibitore PI3K/AKT/mTOR.
• Il paziente ha una mutazione PIK3CA o evidenza di perdita di PTEN mediante immunoistochimica (IHC)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane.
• MpBC localmente avanzato/metastatico non resecabile documentato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) metastatici clinicamente stabili che non ricevono terapia steroidea o anticonvulsivanti al basale non sono idonei se radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dalla versione 5.0 del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) degli Stati Uniti.
• Campione di tumore d'archivio disponibile (tessuto FFPE) della biopsia/intervento chirurgico più recente dall'ultima progressione.
• Nessun precedente trattamento con eribulina.

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

  1. Ematologici (senza supporto di piastrine, trasfusioni di globuli rossi e/o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio): Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100,0 x109/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
  2. Epatico: albumina sierica ≥ 3 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee).
  3. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
  4. Analisi delle urine: incluso dipstick (peso specifico, pH, glucosio, proteine, chetoni e sangue) ed esame microscopico (sedimenti, globuli rossi [RBC], globuli bianchi [WBC], cilindri, cristalli, cellule epiteliali e batteri).
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (devono astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo, durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, qualunque sia il più lungo. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e devono accettare di astenersi dal donare ovuli durante l'intero periodo di trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Essere soggetti di sesso maschile, chirurgicamente sterili o che hanno acconsentito alla vera astinenza (devono astenersi da rapporti eterosessuali), o le cui partner di sesso femminile sono disposte ad accettare la vera astinenza o utilizzare le misure contraccettive di barriera sopra menzionate durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 7 mesi dopo il ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I maschi devono accettare di astenersi dal donare lo sperma durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.
• Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile (in caso di coorte A) e malattia misurabile (in caso di coorte B) come definita dallo sperimentatore del sito locale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 (v1. 1) criteri.

Criteri di esclusione:

• Attuale partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
• Radioterapia extracranica o radioterapia palliativa a campo limitato entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1 e/o dai quali ≥ 25% del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.
• Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 21 giorni dall'inizio del farmaco in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
• - Paziente con tumore maligno concomitante o tumore maligno entro 5 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino in stadio I.
• Trattamento con chemioterapia/immunoterapia/agenti mirati approvati entro 21 giorni prima dell'inizio dello studio o trattamento con una terapia antitumorale sperimentale per 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio di qualsiasi trattamento in studio.
• Pazienti con accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio di qualsiasi trattamento in studio.
• Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT di screening corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 millisecondi.

• Pazienti con una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca o anomalie della conduzione, inclusa una delle seguenti:

  1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio documentato entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
  2. Pericardite sintomatica.
  3. Insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma (ECHO).
  5. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
  6. Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
  7. Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
  8. Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci.
• Paziente con ipertensione non controllata.
• Diabete mellito non controllato (emoglobina glicata [HbA1c] >7%) e/o glicemia a digiuno (FPG) >120 mg/dL o 6,7 mmol/L.
• Condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate concomitanti note (ad es. influenza o altre infezioni attive) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo.
• Disfunzione polmonare attiva o incontrollata nota.
• Infezione attualmente nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi centrali dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test del DNA dell'HBV negativo). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Reazione di ipersensibilità nota a qualsiasi composto sperimentale o terapeutico o alle sostanze incorporate.
• Paziente con malattia psichiatrica o neurologica preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto.
• Storia di malattia gastrointestinale significativa, incluse ma non limitate a fistola addominale, perforazione gastrointestinale o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco. La diarrea di grado ≥ 2 deve risolversi almeno 7 giorni prima dell'inizio di qualsiasi trattamento in studio.
• Soggetto che riceve un trattamento cronico con steroidi, come immunosoppressore o un altro agente immunosoppressore.
• Soggetto in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima del citocromo P450 3A (CYP3A) nonché induttori moderati o forti del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) entro 2 settimane dalla prima somministrazione di MEN1611.
• Allattamento o gravidanza come determinato da un test di gravidanza su siero (β-HCG) allo screening, prima della somministrazione di MEN1611 in monoterapia o in combinazione con eribulina. Poiché anche la sovraespressione di β-HCG può essere elevata in alcuni tipi di tumore, un risultato positivo deve essere confermato con un test alternativo convalidato (ad es. ecografia).