PIK3CA/PTEN-muunnettu pitkälle edennyt rintasyöpä, jota hoidetaan monoterapialla MEN1611 tai yhdessä eribuliinin kanssa (SABINA)

Sisällyttämiskriteerit:

• Signed Informed Consent Form (ICF) ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
• Ikä ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.
• Histologisesti vahvistettu MpBC paikallisen arvioinnin mukaan.
• Tunnettu HR-tila
• Aikaisempi hoito vähintään yhdellä, mutta enintään neljällä aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla edenneen taudin hoitoon.
• Ei aikaisempaa hoitoa PI3K/AKT/mTOR-estäjillä.
• Potilaalla on PIK3CA-mutaatio tai todisteita PTEN-kadosta immunohistokemian (IHC) perusteella
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Odotettavissa oleva elinikä on suurempi tai yhtä suuri kuin 12 viikkoa.
• Leikkauskelvoton paikallisesti edistynyt/metastaattinen MpBC, joka on dokumentoitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI)
• Potilaat, joilla on kliinisesti stabiileja metastaattisia keskushermoston (CNS) kasvaimia ja jotka eivät saa lähtötilanteessa steroidihoitoa tai antikonvulsanttia, eivät ole kelvollisia, jos stereotaktinen sädehoito 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; kokoaivojen sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; tai neurokirurginen resektio 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erottuminen asteeseen ≤ 1 määritettynä Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin yleisten terminologiakriteerien haitallisille tapahtumille (NCI-CTCAE) version 5.0 mukaan.
• Käytettävissä oleva arkistokasvainnäyte (FFPE-kudos) viimeisimmästä biopsiasta/leikkauksesta viimeisen etenemisen jälkeen.
• Ei aikaisempaa eribuliinihoitoa.

• Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä, seuraavasti:

  1. Hematologinen (ilman verihiutaleiden, punasolujen siirtoa ja/tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta): Valkosolujen määrä > 3,0 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100,0 x 109/l ja hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
  2. Maksa: Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl; kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (≤ 3 x ULN Gilbertin taudin tapauksessa); aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (maksametastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN maksa- ja/tai luumetastaasien tapauksessa).
  3. Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioinnin perusteella.
  4. Virtsan analyysi: mukaan lukien mittatikku (ominaispaino, pH, glukoosi, proteiini, ketonit ja veri) ja mikroskooppinen tutkimus (sedimentti, punasolut [RBC], valkosolut [WBC], kipsit, kiteet, epiteelisolut ja bakteerit).
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (täytyy pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tai kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten protokollassa on määritelty, hoidon aikana ja vähintään 7 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen tutkimushoidosta sen mukaan, kumpi on pidempi. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on suostuttava pidättymään munien luovuttamisesta koko tutkimushoitojakson ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen.
• Hän on miespuolinen, kirurgisesti steriili tai sopinut todellisesta pidättäytymisestä (täytyy pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai joiden naispuoliset kumppanit ovat valmiita suostumaan todelliseen pidättymiseen tai käyttämään yllä mainittuja esteehkäisymenetelmiä koko tutkimushoidon ajan ja 7 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. tutkimuslääkkeen viimeinen annostelu. Miesten tulee suostua pidättymään siittiöiden luovuttamisesta koko tutkimushoitojakson ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen.
• Potilaan tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten.
• Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva, mutta arvioitavissa oleva sairaus (kohortin A tapauksessa) ja mitattavissa oleva sairaus (kohortin B tapauksessa) paikallisen tutkijan määrittämänä kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 (v1) mukaisesti. 1) kriteerit.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
• kallon ulkopuolinen sädehoito tai rajoitetun alueen palliatiivinen sädehoito 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista lähtötilanteeseen tai luokkaan ≤ 1 ja/tai joiden luuytimestä ≥ 25 % on ollut aiemmin säteilytetty.
• Suuri leikkaus (määritelty yleisanestesiaa vaativaksi) tai merkittävä traumaattinen vamma 21 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista.
• Potilas, jolla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta paitsi in situ kohdunkaulan karsinooma, ei-melanooma-ihosyöpä tai vaiheen I kohdun syöpä.
• Hoito hyväksytyllä kemoterapialla/immunoterapialla/kohdennettuilla aineilla 21 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista tai hoito tutkittavalla syöpähoidolla 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen minkä tahansa tutkimushoidon aloittamista.
• Potilas, jolla on aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen minkä tahansa tutkimushoidon aloittamista.
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai seulonta-QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 480 millisekuntia.

• Potilas, jolla on aktiivinen sydänsairaus tai hänellä on ollut sydämen toimintahäiriöitä tai johtumishäiriöitä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Epästabiili angina pectoris tai dokumentoitu sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
  2. Oireinen perikardiitti.
  3. Dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
  4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
  5. Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia.
  6. Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
  7. Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen.
  8. Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
• Potilas, jolla on hallitsematon verenpaine.
• Hallitsematon diabetes mellitus (glykoitu hemoglobiini [HbA1c] >7 %) ja/tai plasman paastoglukoosi (FPG) >120 mg/dl tai 6,7 mmol/l.
• Tunnetut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. influenssa tai muut aktiiviset infektiot), jotka voivat aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.
• Tunnettu aktiivinen tai hallitsematon keuhkojen toimintahäiriö.
• Nykyinen tunnettu infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa. Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n pintavasta-ainetesti [HBsAg] ja positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [HBcAb] -testi, johon liittyy negatiivinen HBV DNA-testi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
• Tunnettu yliherkkyysreaktio mille tahansa tutkittavalle tai terapeuttiselle yhdisteelle tai niiden sisältämille aineille.
• Potilas, jolla on vakava ja/tai epävakaa psykiatrinen tai neurologinen sairaus tai muu sairaus, joka voi häiritä tutkittavan turvallisuutta.
• Aiempi merkittävä maha-suolikanavan sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai muut imeytymishäiriöt, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen. Asteen ≥ 2 ripulin pitäisi hävitä vähintään 7 päivää ennen minkä tahansa tutkimushoidon aloittamista.
• Potilas, joka saa kroonista hoitoa steroideilla, immunosuppressiivisena aineena tai muulla immunosuppressiivisella aineella.
• Potilasta hoidetaan lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja sytokromi P450 3A -isoentsyymin (CYP3A) estäjiä tai indusoijia sekä kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450 1A2:n (CYP1A2) indusoijia 2 viikon sisällä MEN1611:n ensimmäisestä annosta.
• Imetys tai raskaus, määritettynä seerumin raskaustestillä (β-HCG) seulonnassa, ennen MEN1611:n antamista joko monoterapiana tai yhdessä eribuliinin kanssa. Koska β-HCG:n yliekspressio voi olla myös kohonnut joissakin kasvaintyypeissä, positiivinen tulos tulee vahvistaa validoidulla vaihtoehtoisella testillä (esim. ultraäänellä).