Cáncer de mama avanzado con alteración de PIK3CA/PTEN tratado con monoterapia con MEN1611 o en combinación con eribulina (SABINA)

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
• Edad ≥18 años en el momento de la firma de la ICF.
• MpBC confirmado histológicamente según evaluación local.
• Estado de recursos humanos conocido
• Tratamiento previo con al menos una, pero no más de cuatro, líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada.
• Sin tratamiento previo con un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR.
• El paciente tiene una mutación PIK3CA o evidencia de pérdida de PTEN por inmunohistoquímica (IHC)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
• Esperanza de vida mayor o igual a 12 semanas.
• MpBC localmente avanzado/metastásico no resecable documentado por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Los pacientes con tumores metastásicos del sistema nervioso central (SNC) clínicamente estables que no reciben terapia con esteroides o anticonvulsivos al inicio del estudio no son elegibles si reciben radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa a un grado ≤ 1 según lo determinado por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI-CTCAE) versión 5.0.
• Muestra tumoral de archivo disponible (tejido FFPE) de la biopsia/cirugía más reciente desde la última progresión.
• Sin tratamiento previo con eribulina.

• Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

  1. Hematológicos (sin transfusión de plaquetas, glóbulos rojos y/o apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio): Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x109/L y hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
  2. Hepático: Albúmina sérica ≥ 3 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (≤ 3 x LSN en el caso de la enfermedad de Gilbert); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN en el caso de metástasis hepáticas y/o óseas).
  3. Renales: creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
  4. Análisis de orina: incluye tira reactiva (gravedad específica, pH, glucosa, proteínas, cetonas y sangre) y examen microscópico (sedimento, glóbulos rojos [RBC], glóbulos blancos [WBC], cilindros, cristales, células epiteliales y bacterias).
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, o dos métodos anticonceptivos efectivos, como se define en el protocolo, durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben aceptar abstenerse de donar óvulos durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• Ser sujetos masculinos, estériles quirúrgicamente o haber acordado una verdadera abstinencia (deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales), o cuyas parejas femeninas estén dispuestas a estar de acuerdo con una verdadera abstinencia o utilizar las medidas anticonceptivas de barrera mencionadas anteriormente durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 7 meses posteriores al última administración del fármaco del estudio. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• El paciente debe estar accesible para el tratamiento y el seguimiento.
• Enfermedad medible o no medible pero evaluable (en el caso de la cohorte A) y enfermedad medible (en el caso de la cohorte B) según lo definido por el investigador del sitio local según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 (v1. 1) criterios.

Criterio de exclusión:

• Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico.
• Radioterapia extracraneal o radioterapia paliativa de campo limitado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el valor inicial o de grado ≤ 1 y/o de quienes ≥ 25 % de la médula ósea se ha extraído previamente. irradiado.
• Cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática importante dentro de los 21 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
• Paciente con una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer uterino en estadio I.
• Tratamiento con quimioterapia/inmunoterapia/agentes dirigidos aprobados dentro de los 21 días anteriores al inicio del estudio, o tratamiento con una terapia contra el cáncer en investigación durante 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del inicio de cualquier tratamiento del estudio.
• Paciente con accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al inicio de cualquier tratamiento del estudio.
• Síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT de cribado corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos.

• Paciente con una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca o anomalías de la conducción, incluidas cualquiera de las siguientes:

  1. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  2. Pericarditis sintomática.
  3. Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
  5. Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
  6. Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
  7. Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
  8. Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
• Paciente con hipertensión no controlada.
• Diabetes mellitus no controlada (hemoglobina glicosilada [HbA1c] >7 %) y/o glucosa plasmática en ayunas (FPG) >120 mg/dl o 6,7 mmol/l.
• Condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes conocidas (es decir, influenza o cualquier otra infección activa) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Disfunción pulmonar activa o no controlada conocida.
• Infección actual conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de anticuerpos de superficie [HBsAg] de hepatitis B negativa y una prueba de anticuerpos centrales [HBcAb] de hepatitis B positiva, acompañada de una prueba de ADN de VHB negativa) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquier compuesto en investigación o terapéutico o sus sustancias incorporadas.
• Paciente con enfermedad psiquiátrica o neurológica preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto.
• Historial de enfermedad gastrointestinal significativa, que incluye, entre otros, fístula abdominal, perforación gastrointestinal u otros síndromes de malabsorción que podrían afectar la absorción del fármaco. La diarrea de grado ≥ 2 debe resolverse al menos 7 días antes del inicio de cualquier tratamiento del estudio.
• Sujeto que recibe tratamiento crónico con esteroides, como inmunosupresores u otro agente inmunosupresor.
• Sujeto que recibe tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima 3A del citocromo P450 (CYP3A), así como inductores moderados o fuertes del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración de MEN1611.
• Lactancia o embarazo según lo determinado por una prueba de embarazo en suero (β-HCG) en la selección, antes de la administración de MEN1611 ya sea en monoterapia o en combinación con eribulina. Dado que la sobreexpresión de β-HCG también puede estar elevada en algunos tipos de tumores, un resultado positivo debe confirmarse con una prueba alternativa validada (p. ej., ecografía).