Motorická funkce Účinnost farmakologické léčby zaměřené na energetický metabolismus u pacientů s Parkinsonovou nemocí

Bradykineze, způsobující zhoršení chůze a související významné riziko pádů, patří mezi nejvíce oslabující základní rysy Parkinsonovy choroby (PD), pohybové poruchy charakterizované degenerací dopaminergních neuronů Substantia nigra. Aktivita stimulačního akčního potenciálu nigrálních neuronů vyžaduje vysokou spotřebu energie a je spojena s velkými cytosolickými oscilacemi vápníku, které ovlivňují mitochondriální dýchání, energetický metabolismus a produkci reaktivních forem kyslíku (ROS). Mitochondriální dysfunkce může na druhé straně řídit dysregulaci kalciové homeostázy, zejména v dopaminergních neuronech, a je uznávána jako klíčová složka v progresi PD. Pozoruhodné je, že jak vazba vápníku, tak zvýšená produkce ROS, vyplývající z neefektivnosti v mitochondriálním elektronovém transportním řetězci, může vyvolat agregaci alfa-synukleinu, a tak přispět ke ztrátě neuronů a progresi onemocnění u PD. Nukleární faktor erytroidní 2-příbuzný faktor 2 (Nrf2) je regulátorem mitochondriální funkce a biogeneze a buněčné odolnosti vůči oxidativnímu stresu. Bioaktivní sloučeniny aktivující signální dráhu Nrf2 zlepšují parkinsonské fenotypy v experimentálních modelech, což naznačuje potenciální nový terapeutický cíl dráhy Nrf2 u PD.

Bradykineze, způsobující zhoršení chůze a související významné riziko pádů, patří mezi nejvíce oslabující základní rysy PD. Chůze PD je charakterizována šouravými kroky doprovázenými shrbeným postojem. U pokročilé PD mohou nastat další komplikace, jako jsou poruchy řeči, chůze, držení těla a rovnováhy, dále hypomimie, zhoršené rozhodování, bdělost a regulace emocí.

Zvýšená energetická potřeba spojená s bradykinezí je spojena s poškozením energetického metabolismu u parkinsonů, což negativně ovlivňuje chůzi, chůzi a posturální stabilitu, což naznačuje, že modulace mitochondriálního energetického metabolismu může zlepšit chůzi a posturální stabilitu u parkinsonů. Kardinální příznaky PD: Třes, ztuhlost, bradykineze a posturální nestabilita, všechny prvky, které vedou téměř u všech pacientů k poruše chůze. Chůze u Parkinsonovy choroby je ve skutečnosti přítomna, protože v raných stádiích onemocnění se krok zkrátí na délku a rychlost, zkrátí se švihová fáze kroku (švih), zatímco se zvýší podpora (Stance) jednoduchý a dvojitý. v trvání. Progrese stejně jako závažnost onemocnění v průběhu času vede k významnému zvýšení rizika pádů, což vede ke snížení autonomie v každodenních životních aktivitách. Jak již bylo zmíněno, chůze je ovlivněna zásadním způsobem. Bipedální chůze je u lidí dobře zorganizovaná, v souladu s vnitřní „kinetickou melodií“. Tato "melodie" u subjektů s PD je změněna se zdá být jasné, že analýza chůze představuje klíčový prvek pro zavedení funkčních zotavovacích terapií zaměřených na obnovu motorických dovedností. Proto se zdá rozumné předpokládat, že parametry energetického metabolismu mohou představovat spolehlivé biomarkery u PD a že dráha Nrf2 může být novým terapeutickým cílem pro obnovu motorických funkcí u pacientů s PD. Nejen to, ale identifikace spolehlivých biomarkerů, které lze snadno měřit v průběhu času, může pomoci při diagnóze a možné prognóze a zlepšit léčbu.

Na podporu tohoto názoru je známo, že patogeneze PD zahrnuje ztrátu homeostatických funkcí kontrolujících mitochondriální energetický metabolismus. Transkripční faktor Nrf2 je hlavním regulátorem těchto funkcí. Je pozoruhodné, že aktivita Nrf2 je ohrožena během stárnutí a při neurodegenerativních onemocněních.

Vyšetřovatelé předpokládají, že parametry energetického metabolismu mohou představovat spolehlivé biomarkery u PD a že dráha Nrf2 může být novým terapeutickým cílem pro záchranu motorických funkcí u Parkinsonů.

Identifikace spolehlivých biomarkerů, které lze snadno měřit v průběhu času, je základem pro usnadnění diagnózy, prognózy a lepší léčby pacientů s PD. Navrhovaná studie na pacientech s PD poskytne informace okamžitě přenositelné do klinické praxe. Kromě toho klinická studie plánovaná v tomto projektu poskytne podstatné informace týkající se účinnosti různých farmakologických přístupů zaměřených na dráhu Nrf2 při zlepšování chůze a rovnováhy u pacientů s Parkinsonovou chorobou, čímž se sníží podstatná sociální a ekonomická zátěž PD pro společnost, pacienty a pečovatele. . K dispozici je mnoho léků a přírodních potravinových doplňků působících na dráhu Nrf2; proto se očekává, že přenos výsledků tohoto projektu do klinické praxe bude rychlý.