Двигательная функция. Эффективность фармакологического лечения, направленного на метаболизм энергии, у пациентов с болезнью Паркинсона.

Брадикинезия, вызывающая нарушение походки и связанный с ней значительный риск падений, является одним из наиболее изнурительных основных проявлений болезни Паркинсона (БП), двигательного расстройства, характеризующегося дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции. Потенциальная активация стимулирующего действия нигральных нейронов требует высокого потребления энергии и связана с большими цитозольными кальциевыми колебаниями, которые влияют на митохондриальное дыхание, энергетический обмен и выработку активных форм кислорода (АФК). Митохондриальная дисфункция, с другой стороны, может привести к нарушению регуляции гомеостаза кальция, особенно в дофаминергических нейронах, и признана ключевым компонентом прогрессирования болезни Паркинсона. Примечательно, что как связывание кальция, так и повышенная продукция АФК в результате неэффективности митохондриальной цепи переноса электронов могут запускать агрегацию альфа-синуклеина, тем самым способствуя потере нейронов и прогрессированию заболевания при БП. Ядерный фактор, родственный эритроидному фактору 2 (Nrf2), является регулятором митохондриальной функции и биогенеза, а также клеточной устойчивости к окислительному стрессу. Биоактивные соединения, активирующие сигнальный путь Nrf2, улучшают фенотипы паркинсонизма в экспериментальных моделях, что позволяет предположить, что путь Nrf2 является потенциальной новой терапевтической мишенью при БП.

Брадикинезия, вызывающая нарушение походки и связанный с этим значительный риск падений, является одним из наиболее изнурительных основных признаков БП. Походка при БП характеризуется шаркающими шагами, сопровождающимися сутулостью. При прогрессирующей БП могут возникать другие осложнения, такие как нарушения речи, походки, осанки и равновесия, а также гипомимия, нарушение принятия решений, концентрации внимания и регуляции эмоций.

Повышенная потребность в энергии, связанная с брадикинезией, сочетается с нарушением энергетического метаболизма у больных паркинсонизмом, негативно влияя на ходьбу, походку и постуральную стабильность, что позволяет предположить, что модуляция митохондриального энергетического метаболизма может улучшать походку и постуральную стабильность у паркинсонистов. Кардинальные симптомы БП: тремор, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность — все элементы, которые почти у всех пациентов приводят к нарушению ходьбы. На самом деле ходьба при болезни Паркинсона присутствует, так как на ранних стадиях болезни шаг уменьшается по длине и скорости, уменьшается качательная фаза шага (маха), а опора (стойка) одинарная и двойная увеличивается по продолжительности. Прогрессирование, а также тяжесть заболевания с течением времени приводят к значительному увеличению риска падений, вызывая снижение автономности в повседневной жизнедеятельности. Как уже упоминалось, походка находится под влиянием принципиальным образом. Двуногая ходьба у людей хорошо организована и соответствует внутренней «кинетической мелодии». Эта «мелодия» у субъектов с БП изменена, кажется очевидным, что анализ походки представляет собой ключевой элемент для определения терапии функционального восстановления, направленной на восстановление двигательных навыков. Поэтому кажется разумным предположить, что параметры энергетического метаболизма могут представлять собой надежные биомаркеры при БП и что путь Nrf2 может быть новой терапевтической мишенью для восстановления двигательной функции у пациентов с БП. Не только это, но и идентификация надежных биомаркеров, которые легко измерить с течением времени, может помочь в диагностике и возможном прогнозе, а также улучшить лечение.

В поддержку этой точки зрения известно, что патогенез БП включает потерю гомеостатических функций, контролирующих митохондриальный энергетический метаболизм. Фактор транскрипции Nrf2 является основным регулятором этих функций. Примечательно, что активность Nrf2 снижается при старении и нейродегенеративных заболеваниях.

Исследователи предполагают, что параметры энергетического метаболизма могут представлять собой надежные биомаркеры при БП и что путь Nrf2 может быть новой терапевтической мишенью для восстановления двигательной функции у больных паркинсонизмом.

Идентификация надежных биомаркеров, которые легко измерить с течением времени, имеет основополагающее значение для облегчения диагностики, прогноза и лучшего ведения пациентов с БП. Предлагаемое исследование пациентов с БП предоставит информацию, которую можно будет немедленно применить в клинической практике. Кроме того, клинические испытания, запланированные в рамках настоящего проекта, предоставят существенную информацию об эффективности различных фармакологических подходов, направленных на путь Nrf2, в улучшении походки и равновесия у больных паркинсонизмом, что снизит существенное социальное и экономическое бремя болезни Паркинсона для общества, пациентов и лиц, осуществляющих уход. . Доступны многие лекарства и натуральные пищевые добавки, действующие на путь Nrf2; поэтому ожидается, что перенос результатов настоящего проекта в клиническую практику будет быстрым.