Energia-aineenvaihduntaan kohdistuvien farmakologisten hoitojen motorisen toiminnan tehokkuus Parkinson-potilailla

Bradykinesia, joka aiheuttaa kävelyn heikkenemistä ja siihen liittyvää merkittävää kaatumisriskiä, ​​on Parkinsonin taudin (PD), liikehäiriön, jolle on ominaista Substantia nigran dopaminergisten hermosolujen rappeutuminen, heikentävimpiä ydinoireita. Nigraalisten hermosolujen tahdistava toimintapotentiaali vaatii suurta energiankulutusta ja liittyy suuriin sytosolisiin kalsiumin värähtelyihin, jotka vaikuttavat mitokondrioiden hengitykseen, energian aineenvaihduntaan ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoon. Toisaalta mitokondrioiden toimintahäiriö voi aiheuttaa kalsiumin homeostaasin säätelyhäiriöitä, erityisesti dopaminergisissä hermosoluissa, ja se tunnustetaan PD:n etenemisen avainkomponentiksi. Erityisesti sekä kalsiumia sitova että lisääntynyt ROS-tuotanto, joka johtuu tehottomuudesta mitokondrioiden elektronien kuljetusketjussa, voivat laukaista alfa-synukleiinin aggregaation, mikä myötävaikuttaa hermosolujen katoamiseen ja taudin etenemiseen PD:ssä. Ydintekijä erytroidi 2:een liittyvä tekijä 2 (Nrf2) säätelee mitokondrioiden toimintaa ja biogeneesiä sekä solujen vastustuskykyä oksidatiiviselle stressille. Bioaktiiviset yhdisteet, jotka aktivoivat Nrf2-signalointireittiä, parantavat Parkinsonin fenotyyppejä kokeellisissa malleissa, mikä viittaa Nrf2-reitin mahdolliseen uuteen terapeuttiseen kohteeseen PD:ssä.

Bradykinesia, joka aiheuttaa kävelyn heikkenemistä ja siihen liittyvän merkittävän putoamisriskin, on yksi heikentävimmistä PD:n ydinpiirteistä. PD-kävelylle on ominaista sekoittuvat askeleet, joihin liittyy kumartunut asento. Pitkälle edenneessä PD:ssä voi esiintyä muita komplikaatioita, kuten puhe-, kävely-, ryhti- ja tasapainohäiriöitä sekä hypomimiaa, heikentynyttä päätöksentekoa, valppautta ja tunteiden säätelyä.

Bradykinesiaan liittyvä lisääntynyt energiantarve liittyy parkinsonilaisten energia-aineenvaihdunnan heikkenemiseen, mikä vaikuttaa negatiivisesti kävelyyn, kävelyyn ja asennon vakauteen, mikä viittaa siihen, että mitokondrioiden energia-aineenvaihdunnan modulaatio voi parantaa kävelyä ja asennon vakautta parkinsonilaisilla. PD:n pääoireet: Vapina, jäykkyys, bradykinesia ja asennon epävakaus, kaikki tekijät, jotka johtavat lähes kaikilla potilailla kävelyhäiriöön. Itse asiassa Parkinsonin taudissa kävelyä esiintyy, koska taudin alkuvaiheessa askeleen pituus ja nopeus pienenevät, askelman heilautusvaihe (swing) vähenee, kun taas tuki (Stance) yksi- ja kaksinkertainen lisääntyy. kestossa. Sairauden eteneminen ja vakavuus ajan myötä lisäävät merkittävästi kaatumisriskiä, ​​mikä vähentää itsenäisyyttä päivittäisessä elämässä. Kuten mainittiin, Gaitiin vaikutetaan pääasiallisella tavalla. Kaksijalkainen kävely ihmisillä on hyvin orkestroitua, mikä on yhdenmukainen sisäisen "kineettisen melodian" kanssa. Tämä "melodia" potilailla, joilla on PD on muuttunut, näyttää selvältä, että kävelyn analyysi on avaintekijä motoristen taitojen palauttamiseen tähtäävien toiminnallisten palautushoitojen luomisessa. Siksi näyttää järkevältä olettaa, että energia-aineenvaihdunnan parametrit voivat edustaa luotettavia biomarkkereita PD:ssä ja että Nrf2-reitti voi olla uusi terapeuttinen kohde motorisen toiminnan palautumiselle PD-potilailla. Ei vain sitä, vaan luotettavien biomarkkerien tunnistaminen, jotka on helppo mitata ajan mittaan, voi auttaa diagnoosissa ja mahdollisessa ennusteessa sekä parantaa hallintaa.

Tämän näkemyksen tueksi PD-patogeneesin tiedetään sisältävän mitokondrioiden energia-aineenvaihduntaa säätelevien homeostaattisten toimintojen menettämisen. Transkriptiotekijä Nrf2 on näiden toimintojen pääohjain. Erityisesti Nrf2-aktiivisuus vaarantuu ikääntymisen ja hermostoa rappeuttavien sairauksien aikana.

Tutkijat olettavat, että energian aineenvaihdunnan parametrit voivat edustaa luotettavia biomarkkereita PD:ssä ja että Nrf2-reitti voi olla uusi terapeuttinen kohde motoristen toimintojen pelastamiseksi Parkinson-potilailla.

Luotettavien biomarkkerien tunnistaminen, joita on helppo mitata ajan mittaan, on olennaista PD-potilaiden diagnoosin, ennusteen ja paremman hoidon helpottamiseksi. Ehdotettu tutkimus PD-potilailla antaa välittömästi kliiniseen käytäntöön siirrettävää tietoa. Lisäksi tässä hankkeessa suunniteltu kliininen tutkimus antaa merkittävää tietoa erilaisten farmakologisten lähestymistapojen tehokkuudesta, jotka kohdistuvat Nrf2-reittiä parantamaan kävelyä ja tasapainoa Parkinsonin taudissa, mikä vähentää PD:n huomattavaa sosiaalista ja taloudellista taakkaa yhteiskunnalle, potilaille ja hoitajille. . Saatavilla on monia Nrf2-reitillä vaikuttavia lääkkeitä ja luonnollisia ravintolisät; Siksi tämän projektin tulosten siirron kliiniseen käytäntöön odotetaan olevan nopeaa.