Efficacia della funzione motoria dei trattamenti farmacologici mirati al metabolismo energetico, nei pazienti con Parkinson

La bradicinesia, che causa compromissione dell'andatura e un rischio significativo associato di cadute, è tra le caratteristiche principali più debilitanti della malattia di Parkinson (MdP), un disturbo del movimento caratterizzato dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici della Substantia nigra. L'attività di stimolazione del potenziale d'azione dei neuroni nigrali richiede un elevato consumo di energia ed è accoppiata a grandi oscillazioni del calcio citosolico, che influenzano la respirazione mitocondriale, il metabolismo energetico e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). La disfunzione mitocondriale, d'altra parte, può guidare la disregolazione dell'omeostasi del calcio, specialmente nei neuroni dopaminergici, ed è riconosciuta come una componente chiave nella progressione del PD. In particolare, sia il legame del calcio che l'aumento della produzione di ROS, derivante da inefficienze nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, possono innescare l'aggregazione dell'alfa-sinucleina, contribuendo così alla perdita neuronale e alla progressione della malattia nel morbo di Parkinson. Il fattore nucleare eritroide 2 correlato al fattore 2 (Nrf2) è un regolatore della funzione mitocondriale e della biogenesi e della resistenza cellulare allo stress ossidativo. I composti bioattivi che attivano la via di segnalazione Nrf2 migliorano i fenotipi parkinsoniani in modelli sperimentali, suggerendo che la via Nrf2 potrebbe essere un nuovo bersaglio terapeutico nel morbo di Parkinson.

La bradicinesia, che causa compromissione dell'andatura e un rischio significativo associato di cadute, è tra le caratteristiche principali più debilitanti del morbo di Parkinson. L'andatura PD è caratterizzata da passi strascicati accompagnati da una postura curva. Nel morbo di Parkinson avanzato possono insorgere altre complicazioni come disturbi del linguaggio, dell'andatura, della postura e dell'equilibrio, nonché ipomimia, compromissione del processo decisionale, vigilanza e regolazione delle emozioni.

L'aumento della richiesta di energia associata alla bradicinesia è associato alla compromissione del metabolismo energetico nei parkinsoniani, influenzando negativamente la deambulazione, l'andatura e la stabilità posturale, suggerendo che la modulazione del metabolismo energetico mitocondriale può migliorare l'andatura e la stabilità posturale nei parkinsoniani. Sintomi cardinali del PD: Tremori, Rigidità, Bradicinesia e instabilità posturale, tutti elementi che portano nella quasi totalità dei pazienti a un disturbo della deambulazione. Infatti la deambulazione nella malattia di Parkinson è presente poiché nelle prime fasi della malattia il passo si riduce in lunghezza e velocità, si riduce la fase oscillante del passo (swing), mentre si aumenta l'appoggio (Stance) singolo e doppio nella durata. La progressione, così come la gravità della malattia nel tempo, porta ad un aumento significativo del rischio di cadute, inducendo una riduzione dell'autonomia nell'attività della vita quotidiana. Come detto Gait ne risente in modo principale. La camminata bipede, nell'uomo, è ben orchestrata, coerente con l'intrinseca "melodia cinetica". Questa “melodia” nei soggetti con PD risulta alterata appare evidente come l'analisi del cammino rappresenti un elemento chiave per stabilire terapie di recupero funzionale finalizzate al ripristino delle capacità motorie. Pertanto, sembra ragionevole ipotizzare che i parametri del metabolismo energetico possano rappresentare biomarcatori affidabili nel PD e che il percorso Nrf2 possa essere un nuovo bersaglio terapeutico per il recupero della funzione motoria nei pazienti con PD. Non solo, ma l'identificazione di biomarcatori affidabili e facili da misurare nel tempo può aiutare nella diagnosi e nella possibile prognosi e migliorare la gestione.

A sostegno di questa visione, è noto che la patogenesi del PD comporta la perdita delle funzioni omeostatiche che controllano il metabolismo energetico mitocondriale. Il fattore di trascrizione Nrf2 è un controllore principale di queste funzioni. In particolare, l'attività di Nrf2 è compromessa durante l'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative.

I ricercatori ipotizzano che i parametri del metabolismo energetico possano rappresentare biomarcatori affidabili nel PD e che il percorso Nrf2 possa essere un nuovo bersaglio terapeutico per il salvataggio della funzione motoria nei parkinsoniani.

L'identificazione di biomarcatori affidabili, facili da misurare nel tempo, è fondamentale per facilitare la diagnosi, la prognosi e una migliore gestione dei pazienti con PD. Lo studio proposto sui pazienti PD fornirà informazioni immediatamente trasferibili alla pratica clinica. Inoltre, la sperimentazione clinica pianificata nel presente progetto fornirà informazioni sostanziali sull'efficacia di diversi approcci farmacologici mirati al percorso Nrf2 nel migliorare l'andatura e l'equilibrio nei parkinsoniani, riducendo così il sostanziale onere sociale ed economico del PD per la società, i pazienti e gli operatori sanitari . Sono disponibili molti farmaci e integratori alimentari naturali che agiscono sulla via Nrf2; pertanto, si prevede che il trasferimento alla pratica clinica dei risultati del presente progetto sarà rapido.