Motorisk funktionseffektivitet af farmakologiske behandlinger rettet mod energimetabolisme hos Parkinsons patienter

Bradykinesi, der forårsager svækkelse af gang og en forbundet betydelig risiko for fald, er blandt de mest invaliderende kernetræk ved Parkinsons sygdom (PD), en bevægelsesforstyrrelse karakteriseret ved degeneration af Substantia nigra dopaminerge neuroner. Den pacemaking handlingspotentiale affyringsaktivitet af nigrale neuroner kræver et højt energiforbrug og er koblet til store cytosoliske calciumoscillationer, som påvirker mitokondriel respiration, energimetabolisme og produktion af reaktive oxygenarter (ROS). Mitokondriel dysfunktion kan på den anden side drive dysregulering af calciumhomeostase, især i dopaminerge neuroner, og er anerkendt som en nøglekomponent i PD-progression. Navnlig kan både calciumbinding og øget ROS-produktion, som følge af ineffektivitet i den mitokondrielle elektrontransportkæde, udløse alfa-synuclein-aggregering og dermed bidrage til neuronalt tab og sygdomsprogression i PD. Nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2) er en regulator af mitokondriel funktion og biogenese og cellulær modstand mod oxidativt stress. Bioaktive forbindelser, der aktiverer Nrf2-signalvejen, forbedrer Parkinson-fænotyper i eksperimentelle modeller, hvilket tyder på Nrf2-vejens potentielle nye terapeutiske mål i PD.

Bradykinesi, der forårsager svækkelse af gang og en tilhørende betydelig risiko for fald, er blandt de mest invaliderende kernetræk ved PD. PD-gang er karakteriseret ved at blande trin ledsaget af en bøjet stilling. Ved fremskreden PD kan andre komplikationer opstå såsom forstyrrelser i tale, gang, kropsholdning og balance samt hypomimi, nedsat beslutningstagning, årvågenhed og regulering af følelser.

Det øgede energibehov forbundet med bradykinesi er koblet med svækkelsen af ​​energimetabolismen hos Parkinsonpatienter, hvilket påvirker gang-, gang- og postural stabilitet negativt, hvilket tyder på, at moduleringen af ​​mitokondriel energimetabolisme kan forbedre gang- og postural stabilitet hos Parkinsonpatienter. Kardinalsymptomer på PD: Rysten, Rigiditet, Bradykinesi og postural ustabilitet, alle elementer, der hos næsten alle patienter fører til en gangforstyrrelse. Faktisk er gang i Parkinsons sygdom til stede, da skridtet i de tidlige stadier af sygdommen reduceres i længde og hastighed, svingningsfasen af ​​skridtet (svinget) reduceres, mens støtten (Stance) enkelt og dobbelt øges i varighed. Progression såvel som sværhedsgraden af ​​sygdommen over tid fører til en betydelig stigning i risikoen for fald, hvilket inducerer en reduktion i autonomi i dagliglivets aktivitet. Som nævnt er Gait påvirket på en principiel måde. Tobenet gang hos mennesker er godt orkestreret, i overensstemmelse med den iboende "kinetiske melodi". Denne "melodi" i forsøgspersoner med PD er ændret, synes klart, at analysen af ​​gangarten repræsenterer et nøgleelement for etablering af funktionelle restitutionsterapier rettet mod at genoprette motoriske færdigheder. Derfor virker det fornuftigt at antage, at energimetabolismeparametre kan repræsentere pålidelige biomarkører i PD, og ​​at Nrf2-vejen kan være et nyt terapeutisk mål for genopretning af motorisk funktion hos PD-patienter. Ikke kun det, men identifikation af pålidelige biomarkører, der er nemme at måle over tid, kan hjælpe med diagnosen og mulig prognose og forbedre håndteringen.

Til støtte for dette synspunkt er PD-patogenese kendt for at involvere tab af de homøostatiske funktioner, der kontrollerer mitokondriel energimetabolisme. Transskriptionsfaktoren Nrf2 er en masterkontroller af disse funktioner. Især er Nrf2-aktivitet kompromitteret under aldring og ved neurodegenerative sygdomme.

Forskerne antager, at energimetabolismeparametre kan repræsentere pålidelige biomarkører i PD, og ​​at Nrf2-vejen kan være et nyt terapeutisk mål for redning af motorisk funktion hos Parkinsonpatienter.

Identifikationen af ​​pålidelige biomarkører, der er nemme at måle over tid, er grundlæggende for at lette diagnose, prognose og bedre håndtering af PD-patienter. Den foreslåede undersøgelse af PD-patienter vil give oplysninger, der umiddelbart kan overføres til den kliniske praksis. Derudover vil det kliniske forsøg, der er planlagt i dette projekt, give væsentlig information om effektiviteten af ​​forskellige farmakologiske tilgange rettet mod Nrf2-vejen til at forbedre gang og balance hos Parkinsonpatienter, og dermed reducere den betydelige sociale og økonomiske byrde af PD for samfundet, patienter og plejepersonale. . Mange lægemidler og naturlige kosttilskud, der virker på Nrf2-vejen, er tilgængelige; derfor forventes overførslen til den kliniske praksis af resultaterne af dette projekt at ske hurtigt.