Eficácia da Função Motora de Tratamentos Farmacológicos Direcionados ao Metabolismo Energético, em Pacientes com Parkinson

A bradicinesia, causando comprometimento da marcha e um risco significativo associado de quedas, está entre as características centrais mais debilitantes da doença de Parkinson (DP), um distúrbio do movimento caracterizado pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos da Substantia nigra. A atividade de disparo do potencial de ação marcapasso dos neurônios nigrais requer alto consumo de energia e está acoplada a grandes oscilações citosólicas de cálcio, que influenciam a respiração mitocondrial, o metabolismo energético e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). A disfunção mitocondrial, por outro lado, pode levar à desregulação da homeostase do cálcio, especialmente nos neurônios dopaminérgicos, e é reconhecida como um componente chave na progressão da DP. Notavelmente, tanto a ligação ao cálcio quanto o aumento da produção de ROS, resultantes de ineficiências na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, podem desencadear a agregação de alfa-sinucleína, contribuindo assim para a perda neuronal e progressão da doença na DP. O fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) é um regulador da função e biogênese mitocondrial e da resistência celular ao estresse oxidativo. Compostos bioativos que ativam a via de sinalização Nrf2 melhoram os fenótipos parkinsonianos em modelos experimentais, sugerindo que a via Nrf2 pode ser um novo alvo terapêutico potencial na DP.

A bradicinesia, causando comprometimento da marcha e um risco significativo associado de quedas, está entre as características centrais mais debilitantes da DP. A marcha na DP é caracterizada por passos arrastados acompanhados por uma postura encurvada. Na DP avançada, outras complicações podem surgir, como distúrbios na fala, marcha, postura e equilíbrio, bem como hipomimia, prejuízo na tomada de decisões, estado de alerta e regulação das emoções.

O aumento da demanda energética associada à bradicinesia está associado ao comprometimento do metabolismo energético em parkinsonianos, afetando negativamente a caminhada, a marcha e a estabilidade postural, sugerindo que a modulação do metabolismo energético mitocondrial pode melhorar a marcha e a estabilidade postural em parkinsonianos. Sintomas cardinais da DP: Tremores, Rigidez, Bradicinesia e instabilidade postural, todos elementos que levam em quase todos os pacientes a um distúrbio de marcha. De fato, a marcha na doença de Parkinson está presente, pois nas fases iniciais da doença, o passo é reduzido em comprimento e velocidade, a fase de balanço do passo (swing) é reduzida, enquanto o apoio (Stance) simples e duplo é aumentado em duração. A progressão, bem como a gravidade da doença ao longo do tempo, conduz a um aumento significativo do risco de quedas, induzindo uma redução da autonomia nas atividades de vida diária. Como mencionado, a marcha é influenciada principalmente. O caminhar bípede, em humanos, é bem orquestrado, consistente com a intrínseca "melodia cinética". Esta “melodia” em indivíduos com DP é alterada, parece claro que a análise da marcha representa um elemento fundamental para o estabelecimento de terapias de recuperação funcional que visam restaurar as habilidades motoras. Portanto, parece sensato supor que os parâmetros do metabolismo energético podem representar biomarcadores confiáveis ​​na DP e que a via Nrf2 pode ser um novo alvo terapêutico para a recuperação da função motora em pacientes com DP. Não apenas isso, mas a identificação de biomarcadores confiáveis ​​e fáceis de medir ao longo do tempo pode auxiliar no diagnóstico e no possível prognóstico e melhorar o manejo.

Em apoio a essa visão, sabe-se que a patogênese da DP envolve a perda das funções homeostáticas que controlam o metabolismo energético mitocondrial. O fator de transcrição Nrf2 é um controlador mestre dessas funções. Notavelmente, a atividade do Nrf2 é comprometida durante o envelhecimento e em doenças neurodegenerativas.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que os parâmetros do metabolismo energético podem representar biomarcadores confiáveis ​​na DP e que a via Nrf2 pode ser um novo alvo terapêutico para o resgate da função motora em parkinsonianos.

A identificação de biomarcadores confiáveis ​​e de fácil mensuração ao longo do tempo é fundamental para facilitar o diagnóstico, prognóstico e melhor manejo dos pacientes com DP. O estudo proposto em pacientes com DP fornecerá informações imediatamente transferíveis para a prática clínica. Além disso, o ensaio clínico planejado no presente projeto fornecerá informações substanciais sobre a eficácia de diferentes abordagens farmacológicas visando a via Nrf2 na melhora da marcha e do equilíbrio em parkinsonianos, reduzindo assim a carga social e econômica substancial da DP para a sociedade, pacientes e cuidadores . Muitos medicamentos e suplementos alimentares naturais que atuam na via Nrf2 estão disponíveis; portanto, espera-se que a transferência para a prática clínica dos resultados do presente projeto seja rápida.