Skuteczność funkcji motorycznych leczenia farmakologicznego ukierunkowanego na metabolizm energii u pacjentów z chorobą Parkinsona

Spowolnienie ruchowe, powodujące upośledzenie chodu i związane z tym znaczne ryzyko upadków, jest jedną z najbardziej wyniszczających podstawowych cech choroby Parkinsona (PD), zaburzenia ruchowego charakteryzującego się degeneracją neuronów dopaminergicznych istoty czarnej. Aktywność wypalania potencjału czynnościowego stymulatora neuronów nigralnych wymaga dużego zużycia energii i jest połączona z dużymi cytozolowymi oscylacjami wapnia, które wpływają na oddychanie mitochondrialne, metabolizm energetyczny i wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS). Z drugiej strony dysfunkcja mitochondriów może prowadzić do rozregulowania homeostazy wapnia, zwłaszcza w neuronach dopaminergicznych, i jest uznawana za kluczowy składnik progresji PD. Warto zauważyć, że zarówno wiązanie wapnia, jak i zwiększona produkcja ROS, wynikająca z nieefektywności mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów, może wyzwalać agregację alfa-synukleiny, przyczyniając się w ten sposób do utraty neuronów i postępu choroby w PD. Czynnik jądrowy erytroidalny 2 związany z czynnikiem 2 (Nrf2) jest regulatorem funkcji i biogenezy mitochondriów oraz odporności komórkowej na stres oksydacyjny. Bioaktywne związki aktywujące szlak sygnałowy Nrf2 łagodzą fenotypy choroby Parkinsona w modelach eksperymentalnych, co sugeruje, że szlak Nrf2 może być nowym celem terapeutycznym w chorobie Parkinsona.

Spowolnienie ruchowe, powodujące upośledzenie chodu i związane z tym znaczne ryzyko upadków, należy do najbardziej wyniszczających podstawowych cech choroby Parkinsona. Chód PD charakteryzuje się szuraniem kroków, którym towarzyszy pochylona postawa. W zaawansowanym PD mogą wystąpić inne powikłania, takie jak zaburzenia mowy, chodu, postawy i równowagi, a także hipomimia, zaburzenia podejmowania decyzji, czujności i regulacji emocji.

Zwiększone zapotrzebowanie na energię związane z bradykinezją jest połączone z upośledzeniem metabolizmu energii u osób z chorobą Parkinsona, co negatywnie wpływa na chodzenie, chód i stabilność postawy, co sugeruje, że modulacja mitochondrialnego metabolizmu energii może poprawić chód i stabilność postawy u osób z chorobą Parkinsona. Główne objawy choroby Parkinsona: drżenie, sztywność, spowolnienie ruchowe i niestabilność postawy, wszystkie elementy, które u prawie wszystkich pacjentów prowadzą do zaburzeń chodzenia. W rzeczywistości chodzenie w chorobie Parkinsona jest obecne, ponieważ we wczesnych stadiach choroby długość i prędkość kroku są zmniejszone, faza kołysania kroku (swing) jest zmniejszona, podczas gdy podparcie (postawa) pojedyncze i podwójne jest zwiększone w czasie trwania. Progresja, jak i ciężkość choroby w czasie, prowadzi do znacznego wzrostu ryzyka upadków, powodując ograniczenie autonomii w codziennych czynnościach życiowych. Jak wspomniano, wpływ na chód ma główny sposób. Chodzenie na dwóch nogach u ludzi jest dobrze zaaranżowane, zgodne z wewnętrzną „melodią kinetyczną”. Ta „melodia” u pacjentów z PD jest zmieniona, wydaje się jasne, że analiza chodu stanowi kluczowy element w ustalaniu funkcjonalnych terapii regeneracyjnych mających na celu przywrócenie zdolności motorycznych. Dlatego rozsądne wydaje się postawienie hipotezy, że parametry metabolizmu energetycznego mogą stanowić wiarygodne biomarkery w PD i że szlak Nrf2 może być nowym celem terapeutycznym w przywracaniu funkcji motorycznych u pacjentów z PD. Nie tylko to, ale identyfikacja wiarygodnych biomarkerów, które można łatwo zmierzyć w czasie, może pomóc w diagnozie i ewentualnym rokowaniu oraz poprawić zarządzanie.

Na poparcie tego poglądu wiadomo, że patogeneza PD obejmuje utratę funkcji homeostatycznych kontrolujących mitochondrialny metabolizm energetyczny. Czynnik transkrypcyjny Nrf2 jest głównym kontrolerem tych funkcji. Warto zauważyć, że aktywność Nrf2 jest osłabiona podczas starzenia i chorób neurodegeneracyjnych.

Badacze stawiają hipotezę, że parametry metabolizmu energetycznego mogą stanowić wiarygodne biomarkery w chorobie Parkinsona, a szlak Nrf2 może być nowym celem terapeutycznym w ratowaniu funkcji motorycznych u pacjentów z chorobą Parkinsona.

Identyfikacja wiarygodnych biomarkerów, łatwych do zmierzenia w czasie, ma fundamentalne znaczenie dla ułatwienia diagnozy, prognozowania i lepszego leczenia pacjentów z PD. Proponowane badanie na pacjentach z PD dostarczy informacji, które można natychmiast zastosować w praktyce klinicznej. Ponadto badanie kliniczne zaplanowane w ramach niniejszego projektu dostarczy istotnych informacji dotyczących skuteczności różnych podejść farmakologicznych ukierunkowanych na szlak Nrf2 w poprawie chodu i równowagi u osób z chorobą Parkinsona, zmniejszając w ten sposób znaczne obciążenie społeczne i ekonomiczne PD dla społeczeństwa, pacjentów i opiekunów . Dostępnych jest wiele leków i naturalnych suplementów diety działających na szlak Nrf2; w związku z tym oczekuje się, że przeniesienie wyników niniejszego projektu do praktyki klinicznej nastąpi szybko.