Motorische Wirksamkeit pharmakologischer Behandlungen, die auf den Energiestoffwechsel abzielen, bei Parkinson-Patienten

Bradykinesie, die eine Beeinträchtigung des Gangs und ein damit verbundenes erhebliches Sturzrisiko verursacht, gehört zu den schwerwiegendsten Kernsymptomen der Parkinson-Krankheit (PD), einer Bewegungsstörung, die durch die Degeneration dopaminerger Neuronen der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Die impulsgebende Aktionspotentialfeuerungsaktivität von Nigralneuronen erfordert einen hohen Energieverbrauch und ist mit großen zytosolischen Kalziumoszillationen gekoppelt, die die mitochondriale Atmung, den Energiestoffwechsel und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) beeinflussen. Mitochondriale Dysfunktionen hingegen können zu einer Fehlregulation der Kalziumhomöostase, insbesondere in dopaminergen Neuronen, führen und gelten als Schlüsselkomponente für das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit. Bemerkenswert ist, dass sowohl die Kalziumbindung als auch die erhöhte ROS-Produktion, die auf Ineffizienzen in der mitochondrialen Elektronentransportkette zurückzuführen sind, eine Alpha-Synuclein-Aggregation auslösen und so zum neuronalen Verlust und zum Fortschreiten der Erkrankung bei Parkinson beitragen können. Der mit dem Kernfaktor Erythroid 2 verwandte Faktor 2 (Nrf2) ist ein Regulator der mitochondrialen Funktion und Biogenese sowie der zellulären Resistenz gegen oxidativen Stress. Bioaktive Verbindungen, die den Nrf2-Signalweg aktivieren, verbessern in experimentellen Modellen die Parkinson-Phänotypen, was darauf hindeutet, dass der Nrf2-Signalweg ein neues therapeutisches Ziel bei der Parkinson-Krankheit darstellt.

Bradykinesie, die zu einer Beeinträchtigung des Gangs und einem damit verbundenen erheblichen Sturzrisiko führt, gehört zu den schwächendsten Kernmerkmalen der Parkinson-Krankheit. Der PD-Gang ist durch schlurfende Schritte und eine gebeugte Haltung gekennzeichnet. Bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit können weitere Komplikationen wie Sprach-, Gang-, Haltungs- und Gleichgewichtsstörungen sowie Hypomimie, beeinträchtigte Entscheidungsfindung, Aufmerksamkeit und Emotionsregulation auftreten.

Der mit Bradykinesie verbundene erhöhte Energiebedarf geht mit einer Beeinträchtigung des Energiestoffwechsels bei Parkinson-Patienten einher und wirkt sich negativ auf das Gehen, den Gang und die Haltungsstabilität aus, was darauf hindeutet, dass die Modulation des mitochondrialen Energiestoffwechsels den Gang und die Haltungsstabilität bei Parkinson-Patienten verbessern kann. Kardinalsymptome der Parkinson-Krankheit: Zittern, Rigidität, Bradykinesie und Haltungsinstabilität, alles Elemente, die bei fast allen Patienten zu einer Gehstörung führen. Tatsächlich ist das Gehen bei der Parkinson-Krankheit vorhanden, da in den frühen Stadien der Krankheit die Schrittlänge und -geschwindigkeit reduziert wird, die Schwungphase des Schritts (Swing) reduziert wird, während die Unterstützung (Stance) einfach und doppelt erhöht wird in der Dauer. Das Fortschreiten sowie die Schwere der Erkrankung im Laufe der Zeit führen zu einem erheblichen Anstieg des Sturzrisikos, was zu einer Verringerung der Autonomie im täglichen Leben führt. Wie bereits erwähnt, wird der Gang hauptsächlich beeinflusst. Das zweibeinige Gehen ist beim Menschen gut orchestriert und steht im Einklang mit der intrinsischen „kinetischen Melodie“. Diese „Melodie“ bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ist verändert. Es scheint klar, dass die Analyse des Gangs ein Schlüsselelement für die Etablierung funktioneller Erholungstherapien darstellt, die auf die Wiederherstellung motorischer Fähigkeiten abzielen. Daher erscheint die Hypothese sinnvoll, dass Parameter des Energiestoffwechsels zuverlässige Biomarker bei der Parkinson-Krankheit darstellen könnten und dass der Nrf2-Signalweg ein neues therapeutisches Ziel für die Wiederherstellung der motorischen Funktion bei Parkinson-Patienten darstellen könnte. Darüber hinaus kann die Identifizierung zuverlässiger Biomarker, die im Laufe der Zeit leicht zu messen sind, bei der Diagnose und möglichen Prognose helfen und das Management verbessern.

Zur Untermauerung dieser Ansicht ist bekannt, dass die PD-Pathogenese den Verlust der homöostatischen Funktionen beinhaltet, die den mitochondrialen Energiestoffwechsel steuern. Der Transkriptionsfaktor Nrf2 ist der Hauptcontroller dieser Funktionen. Insbesondere wird die Nrf2-Aktivität im Alter und bei neurodegenerativen Erkrankungen beeinträchtigt.

Die Forscher gehen davon aus, dass Parameter des Energiestoffwechsels zuverlässige Biomarker bei der Parkinson-Krankheit darstellen könnten und dass der Nrf2-Signalweg ein neues therapeutisches Ziel für die Wiederherstellung der motorischen Funktion bei Parkinson-Patienten sein könnte.

Die Identifizierung zuverlässiger Biomarker, die im Laufe der Zeit leicht zu messen sind, ist von grundlegender Bedeutung für die Erleichterung der Diagnose, Prognose und besseren Behandlung von Parkinson-Patienten. Die vorgeschlagene Studie an PD-Patienten wird Informationen liefern, die sofort auf die klinische Praxis übertragbar sind. Darüber hinaus wird die im vorliegenden Projekt geplante klinische Studie wesentliche Informationen über die Wirksamkeit verschiedener pharmakologischer Ansätze liefern, die auf den Nrf2-Signalweg bei der Verbesserung von Gang und Gleichgewicht bei Parkinson-Patienten abzielen und so die erhebliche soziale und wirtschaftliche Belastung der Parkinson-Krankheit für die Gesellschaft, Patienten und Pflegekräfte verringern . Es sind viele Medikamente und natürliche Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, die auf den Nrf2-Signalweg wirken. Daher wird erwartet, dass die Übertragung der Ergebnisse des vorliegenden Projekts auf die klinische Praxis schnell erfolgen wird.