Eficacia en la función motora de los tratamientos farmacológicos dirigidos al metabolismo energético en pacientes con Parkinson

La bradicinesia, que causa deterioro de la marcha y un riesgo significativo asociado de caídas, se encuentra entre las características principales más debilitantes de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno del movimiento caracterizado por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La actividad de activación del potencial de acción marcapasos de las neuronas nigrales requiere un alto consumo de energía y está acoplada a grandes oscilaciones de calcio citosólico, que influyen en la respiración mitocondrial, el metabolismo energético y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). La disfunción mitocondrial, por otro lado, puede conducir a la desregulación de la homeostasis del calcio, especialmente en las neuronas dopaminérgicas, y se reconoce como un componente clave en la progresión de la EP. En particular, tanto la unión de calcio como el aumento de la producción de ROS, como resultado de ineficiencias en la cadena de transporte de electrones mitocondrial, pueden desencadenar la agregación de alfa-sinucleína, lo que contribuye a la pérdida neuronal y la progresión de la enfermedad en la EP. El factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) es un regulador de la función y biogénesis mitocondrial, y de la resistencia celular al estrés oxidativo. Los compuestos bioactivos que activan la vía de señalización Nrf2 mejoran los fenotipos parkinsonianos en modelos experimentales, lo que sugiere que la vía Nrf2 podría ser un nuevo objetivo terapéutico en la EP.

La bradicinesia, que causa deterioro de la marcha y un riesgo significativo asociado de caídas, se encuentra entre las características principales más debilitantes de la EP. La marcha con EP se caracteriza por pasos arrastrados acompañados de una postura encorvada. En la EP avanzada, pueden surgir otras complicaciones, como trastornos del habla, la marcha, la postura y el equilibrio, así como hipomimia, problemas en la toma de decisiones, el estado de alerta y la regulación de las emociones.

El aumento de la demanda de energía asociado con la bradicinesia se combina con el deterioro del metabolismo energético en los parkinsonianos, lo que afecta negativamente la marcha, la marcha y la estabilidad postural, lo que sugiere que la modulación del metabolismo energético mitocondrial puede mejorar la marcha y la estabilidad postural en los parkinsonianos. Síntomas cardinales de la EP: Temblores, Rigidez, Bradicinesia e inestabilidad postural, elementos todos que conducen en casi todos los pacientes a un trastorno de la marcha. De hecho, la marcha en la enfermedad de Parkinson está presente ya que en las primeras etapas de la enfermedad, el paso se reduce en longitud y velocidad, se reduce la fase de balanceo del paso (swing), mientras que se aumenta el apoyo (Stance) simple y doble. en duración. La progresión, así como la gravedad de la enfermedad a lo largo del tiempo, conduce a un aumento significativo del riesgo de caídas, lo que induce una reducción de la autonomía en las actividades de la vida diaria. Como se mencionó, la marcha está influenciada de manera principal. El caminar bípedo, en humanos, está bien orquestado, de acuerdo con la "melodía cinética" intrínseca. Esta “melodía” en sujetos con EP está alterada Parece claro que el análisis de la marcha representa un elemento clave para establecer terapias de recuperación funcional encaminadas a restaurar la motricidad. Por tanto, parece sensato plantear la hipótesis de que los parámetros del metabolismo energético pueden representar biomarcadores fiables en la EP y que la vía Nrf2 puede ser una nueva diana terapéutica para la recuperación de la función motora en pacientes con EP. No solo eso, sino que la identificación de biomarcadores confiables que sean fáciles de medir con el tiempo puede ayudar en el diagnóstico y el posible pronóstico, y mejorar el manejo.

En apoyo de este punto de vista, se sabe que la patogenia de la EP implica la pérdida de las funciones homeostáticas que controlan el metabolismo energético mitocondrial. El factor de transcripción Nrf2 es un controlador maestro de estas funciones. En particular, la actividad de Nrf2 se ve comprometida durante el envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los parámetros del metabolismo energético pueden representar biomarcadores confiables en la EP y que la vía Nrf2 puede ser un nuevo objetivo terapéutico para el rescate de la función motora en los parkinsonianos.

La identificación de biomarcadores fiables, fáciles de medir en el tiempo, es fundamental para facilitar el diagnóstico, pronóstico y mejor manejo de los pacientes con EP. El estudio propuesto en pacientes con EP proporcionará información inmediatamente transferible a la práctica clínica. Además, el ensayo clínico planificado en el presente proyecto proporcionará información sustancial sobre la efectividad de diferentes enfoques farmacológicos dirigidos a la vía Nrf2 para mejorar la marcha y el equilibrio en los parkinsonianos, reduciendo así la carga social y económica sustancial de la EP para la sociedad, los pacientes y los cuidadores. . Están disponibles muchos medicamentos y complementos alimenticios naturales que actúan sobre la vía Nrf2; por lo que se espera que la transferencia a la práctica clínica de los resultados del presente proyecto sea rápida.