Efficacité de la fonction motrice des traitements pharmacologiques ciblant le métabolisme énergétique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La bradykinésie, qui entraîne une altération de la marche et un risque important de chutes, est l'une des caractéristiques fondamentales les plus débilitantes de la maladie de Parkinson (MP), un trouble du mouvement caractérisé par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de Substantia nigra. L'activité de déclenchement du potentiel d'action de stimulation des neurones nigras nécessite une consommation d'énergie élevée et est couplée à de grandes oscillations de calcium cytosolique, qui influencent la respiration mitochondriale, le métabolisme énergétique et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Le dysfonctionnement mitochondrial, en revanche, peut entraîner une dérégulation de l'homéostasie calcique, en particulier dans les neurones dopaminergiques, et est reconnu comme un élément clé de la progression de la MP. Notamment, la liaison au calcium et la production accrue de ROS, résultant d'inefficacités dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale, peuvent déclencher l'agrégation de l'alpha-synucléine, contribuant ainsi à la perte neuronale et à la progression de la maladie dans la MP. Le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) est un régulateur de la fonction et de la biogenèse mitochondriales, ainsi que de la résistance cellulaire au stress oxydatif. Les composés bioactifs activant la voie de signalisation Nrf2 améliorent les phénotypes parkinsoniens dans des modèles expérimentaux, suggérant que la voie Nrf2 est une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans la MP.

La bradykinésie, qui entraîne une altération de la marche et un risque important de chutes, est l'une des caractéristiques fondamentales les plus débilitantes de la MP. La démarche PD est caractérisée par des pas traînants accompagnés d'une posture voûtée. Dans la MP avancée, d'autres complications peuvent survenir telles que des troubles de la parole, de la démarche, de la posture et de l'équilibre, ainsi qu'une hypomimie, une prise de décision altérée, une vigilance et une régulation des émotions.

La demande énergétique accrue associée à la bradykinésie est associée à une altération du métabolisme énergétique chez les parkinsoniens, affectant négativement la marche, la démarche et la stabilité posturale, ce qui suggère que la modulation du métabolisme énergétique mitochondrial peut améliorer la marche et la stabilité posturale chez les parkinsoniens. Symptômes cardinaux de la MP : Tremblements, Rigidité, Bradykinésie et instabilité posturale, autant d'éléments qui conduisent chez presque tous les patients à un trouble de la marche. En effet, la marche dans la maladie de Parkinson est présente puisque dans les premiers stades de la maladie, le pas est réduit en longueur et en vitesse, la phase oscillante du pas (swing) est réduite, tandis que les appuis (Stance) simple et double sont augmentés en durée. L'évolution ainsi que la sévérité de la maladie dans le temps, entraînent une augmentation significative du risque de chute, induisant une diminution de l'autonomie dans les activités de la vie quotidienne. Comme mentionné, la démarche est influencée de manière principale. La marche bipède, chez l'homme, est bien orchestrée, cohérente avec la "mélodie cinétique" intrinsèque. Cette "mélodie" chez les sujets atteints de MP est altérée apparaît clairement que l'analyse de la marche représente un élément clé pour établir des thérapies de récupération fonctionnelle visant à restaurer la motricité. Par conséquent, il semble raisonnable d'émettre l'hypothèse que les paramètres du métabolisme énergétique peuvent représenter des biomarqueurs fiables dans la MP et que la voie Nrf2 peut être une nouvelle cible thérapeutique pour la récupération de la fonction motrice chez les patients atteints de MP. Non seulement cela, mais l'identification de biomarqueurs fiables et faciles à mesurer dans le temps peut aider au diagnostic et au pronostic éventuel, et améliorer la prise en charge.

À l'appui de ce point de vue, la pathogenèse de la MP est connue pour impliquer la perte des fonctions homéostatiques contrôlant le métabolisme énergétique mitochondrial. Le facteur de transcription Nrf2 est un contrôleur maître de ces fonctions. Notamment, l'activité Nrf2 est compromise au cours du vieillissement et dans les maladies neurodégénératives.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les paramètres du métabolisme énergétique peuvent représenter des biomarqueurs fiables dans la MP et que la voie Nrf2 peut être une nouvelle cible thérapeutique pour le sauvetage de la fonction motrice chez les parkinsoniens.

L'identification de biomarqueurs fiables, faciles à mesurer dans le temps, est fondamentale pour faciliter le diagnostic, le pronostic et une meilleure prise en charge des patients parkinsoniens. L'étude proposée sur les patients parkinsoniens fournira des informations immédiatement transférables à la pratique clinique. De plus, l'essai clinique prévu dans le présent projet fournira des informations substantielles sur l'efficacité de différentes approches pharmacologiques ciblant la voie Nrf2 dans l'amélioration de la marche et de l'équilibre chez les parkinsoniens, réduisant ainsi le fardeau social et économique substantiel de la maladie de Parkinson pour la société, les patients et les soignants. . De nombreux médicaments et compléments alimentaires naturels agissant sur la voie Nrf2 sont disponibles ; par conséquent, le transfert à la pratique clinique des résultats du présent projet devrait être rapide.