Motorische functie Werkzaamheid van farmacologische behandelingen gericht op energiemetabolisme bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Bradykinesie, die het lopen belemmert en een daarmee samenhangend significant risico op vallen veroorzaakt, is een van de meest invaliderende kernkenmerken van de ziekte van Parkinson (PD), een bewegingsstoornis die wordt gekenmerkt door de degeneratie van substantia nigra dopaminerge neuronen. De gangmakende actiepotentiaal-afvuuractiviteit van nigrale neuronen vereist een hoog energieverbruik en is gekoppeld aan grote cytosolische calciumoscillaties, die de mitochondriale ademhaling, het energiemetabolisme en de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) beïnvloeden. Mitochondriale disfunctie kan daarentegen ontregeling van calciumhomeostase veroorzaken, vooral in dopaminerge neuronen, en wordt erkend als een sleutelcomponent in de progressie van de ziekte van Parkinson. Met name kunnen zowel calciumbinding als verhoogde ROS-productie, als gevolg van inefficiënties in de mitochondriale elektronentransportketen, alfa-synucleïne-aggregatie veroorzaken, wat bijdraagt ​​​​aan neuronaal verlies en ziekteprogressie bij PD. De nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) is een regulator van de mitochondriale functie en biogenese, en cellulaire weerstand tegen oxidatieve stress. Bioactieve verbindingen die de Nrf2-signaalroute activeren, verbeteren de fenotypen van Parkinson in experimentele modellen, wat suggereert dat de Nrf2-route een potentieel nieuw therapeutisch doelwit is bij PD.

Bradykinesie, die het looppatroon aantast en een daarmee samenhangend significant risico op vallen veroorzaakt, is een van de meest invaliderende kernkenmerken van PD. PD gang wordt gekenmerkt door schuifelende passen vergezeld van een gebogen houding. Bij gevorderde PD kunnen andere complicaties optreden, zoals stoornissen in spraak, gang, houding en evenwicht, evenals hypomimie, verminderde besluitvorming, alertheid en regulatie van emoties.

De verhoogde energievraag die gepaard gaat met bradykinesie gaat gepaard met een verslechtering van het energiemetabolisme bij mensen met de ziekte van Parkinson, wat een negatieve invloed heeft op lopen, lopen en houdingsstabiliteit, wat suggereert dat de modulatie van het mitochondriale energiemetabolisme het lopen en de houdingsstabiliteit bij mensen met de ziekte van Parkinson kan verbeteren. Hoofdsymptomen van PD: tremoren, stijfheid, bradykinesie en posturale instabiliteit, allemaal elementen die bij bijna alle patiënten leiden tot een loopstoornis. In feite is lopen bij de ziekte van Parkinson aanwezig omdat in de vroege stadia van de ziekte de stap wordt verminderd in lengte en snelheid, de zwaaifase van de stap (swing) wordt verminderd, terwijl de ondersteuning (Stance) enkel en dubbel wordt vergroot qua duur. Zowel progressie als de ernst van de ziekte in de loop van de tijd leiden tot een significante toename van het risico op vallen, waardoor de autonomie in het dagelijks leven afneemt. Zoals gezegd wordt het looppatroon op een principiële manier beïnvloed. Tweevoetig lopen, bij mensen, is goed georkestreerd, consistent met de intrinsieke "kinetische melodie". Deze "melodie" bij personen met de ziekte van Parkinson is veranderd, het lijkt duidelijk dat de analyse van het looppatroon een sleutelelement vormt voor het vaststellen van functionele hersteltherapieën die gericht zijn op het herstellen van motorische vaardigheden. Daarom lijkt het verstandig om te veronderstellen dat energiemetabolismeparameters betrouwbare biomarkers in PD kunnen vertegenwoordigen en dat de Nrf2-route een nieuw therapeutisch doelwit kan zijn voor het herstel van de motorische functie bij PD-patiënten. Niet alleen dat, maar de identificatie van betrouwbare biomarkers die in de loop van de tijd gemakkelijk te meten zijn, kan helpen bij de diagnose en mogelijke prognose, en het beheer verbeteren.

Ter ondersteuning van deze opvatting is bekend dat de pathogenese van PD het verlies inhoudt van de homeostatische functies die het mitochondriale energiemetabolisme beheersen. De transcriptiefactor Nrf2 is een mastercontroller van deze functies. Met name wordt de Nrf2-activiteit aangetast tijdens veroudering en bij neurodegeneratieve ziekten.

De onderzoekers veronderstellen dat energiemetabolismeparameters betrouwbare biomarkers in PD kunnen vertegenwoordigen en dat de Nrf2-route een nieuw therapeutisch doelwit kan zijn voor het redden van de motorische functie bij Parkinsonpatiënten.

De identificatie van betrouwbare biomarkers, gemakkelijk te meten in de tijd, is van fundamenteel belang voor het vergemakkelijken van diagnose, prognose en beter beheer van PD-patiënten. De voorgestelde studie bij PD-patiënten zal informatie opleveren die onmiddellijk overdraagbaar is naar de klinische praktijk. Bovendien zal de geplande klinische studie in dit project substantiële informatie opleveren over de effectiviteit van verschillende farmacologische benaderingen gericht op de Nrf2-route bij het verbeteren van het lopen en evenwicht bij Parkinsonpatiënten, waardoor de substantiële sociale en economische last van PD voor de samenleving, patiënten en zorgverleners wordt verminderd. . Er zijn veel medicijnen en natuurlijke voedingssupplementen beschikbaar die op het Nrf2-pad werken; daarom wordt verwacht dat de overdracht naar de klinische praktijk van de resultaten van dit project snel zal zijn.