Motorisk funksjonseffektivitet av farmakologiske behandlinger rettet mot energimetabolisme, hos Parkinsonspasienter

Bradykinesi, som forårsaker svekkelse av gange og en assosiert betydelig risiko for fall, er blant de mest svekkende kjernetrekkene ved Parkinsons sykdom (PD), en bevegelsesforstyrrelse karakterisert ved degenerering av Substantia nigra dopaminerge nevroner. Pacemaking-aksjonspotensialet avfyringsaktivitet av nigrale nevroner krever høyt energiforbruk og er koblet til store cytosoliske kalsiumoscillasjoner, som påvirker mitokondriell respirasjon, energimetabolisme og produksjon av reaktive oksygenarter (ROS). Mitokondriell dysfunksjon, på den annen side, kan drive dysregulering av kalsiumhomeostase, spesielt i dopaminerge nevroner, og er anerkjent som en nøkkelkomponent i PD-progresjon. Spesielt kan både kalsiumbinding og økt ROS-produksjon, som følge av ineffektivitet i den mitokondrielle elektrontransportkjeden, utløse alfa-synukleinaggregering, og dermed bidra til nevronalt tap og sykdomsprogresjon i PD. Nuclear factor erythroid 2-relatert faktor 2 (Nrf2) er en regulator av mitokondriell funksjon og biogenese, og cellulær motstand mot oksidativt stress. Bioaktive forbindelser som aktiverer Nrf2-signalveien forbedrer Parkinson-fenotyper i eksperimentelle modeller, noe som antyder det potensielle nye terapeutiske målet for Nrf2-banen i PD.

Bradykinesi, som forårsaker svekkelse av gange og en tilhørende betydelig risiko for fall, er blant de mest ødeleggende kjernetrekkene ved PD. PD-gangart er preget av stokkende trinn ledsaget av en bøyd holdning. Ved avansert PD kan andre komplikasjoner oppstå som forstyrrelser i tale, gang, holdning og balanse, samt hypomimi, svekket beslutningstaking, årvåkenhet og regulering av følelser.

Det økte energibehovet assosiert med bradykinesi er kombinert med svekkelse av energimetabolismen hos Parkinsonpatienter, noe som påvirker gange, gange og postural stabilitet negativt, noe som tyder på at moduleringen av mitokondriell energimetabolisme kan forbedre gang- og postural stabilitet hos Parkinsonpatienter. Kardinalsymptomer på PD: skjelvinger, rigiditet, bradykinesi og postural ustabilitet, alle elementer som fører til en gangforstyrrelse hos nesten alle pasienter. Faktisk er det å gå i Parkinsons sykdom siden i de tidlige stadiene av sykdommen reduseres trinnet i lengde og hastighet, svingefasen av trinnet (sving) reduseres, mens støtten (Stance) enkelt og dobbelt økes i varighet. Progresjon så vel som alvorlighetsgraden av sykdom over tid, fører til en betydelig økning i risikoen for fall, noe som induserer en reduksjon i autonomi i dagliglivets aktivitet. Som nevnt er Gait påvirket på en prinsipiell måte. Tobent gange, hos mennesker, er godt orkestrert, i samsvar med den iboende "kinetiske melodien". Denne "melodien" i forsøkspersoner med PD er endret synes klart at analysen av gangarten representerer et nøkkelelement for å etablere funksjonelle restitusjonsterapier rettet mot å gjenopprette motoriske ferdigheter. Derfor virker det fornuftig å anta at energimetabolismeparametere kan representere pålitelige biomarkører i PD og at Nrf2-banen kan være et nytt terapeutisk mål for gjenoppretting av motorisk funksjon hos PD-pasienter. Ikke bare det, men identifisering av pålitelige biomarkører som er enkle å måle over tid kan hjelpe til med diagnosen, og mulig prognose, og forbedre håndteringen.

Til støtte for dette synet er PD-patogenese kjent for å involvere tap av homeostatiske funksjoner som kontrollerer mitokondriell energimetabolisme. Transkripsjonsfaktoren Nrf2 er en hovedkontroller for disse funksjonene. Spesielt er Nrf2-aktivitet kompromittert under aldring og ved nevrodegenerative sykdommer.

Etterforskerne antar at energimetabolismeparametere kan representere pålitelige biomarkører i PD, og ​​at Nrf2-banen kan være et nytt terapeutisk mål for redning av motorisk funksjon hos Parkinsonpatienter.

Identifikasjon av pålitelige biomarkører, enkle å måle over tid, er grunnleggende for å lette diagnose, prognose og bedre behandling av PD-pasienter. Den foreslåtte studien på PD-pasienter vil gi informasjon som umiddelbart kan overføres til klinisk praksis. I tillegg vil den kliniske studien som er planlagt i dette prosjektet gi betydelig informasjon om effektiviteten av forskjellige farmakologiske tilnærminger rettet mot Nrf2-veien for å forbedre gang og balanse hos Parkinson-patienter, og dermed redusere den betydelige sosiale og økonomiske byrden av PD for samfunnet, pasienter og omsorgspersoner. . Mange legemidler og naturlige kosttilskudd som virker på Nrf2-veien er tilgjengelige; derfor forventes overføringen til den kliniske praksisen av resultatene fra dette prosjektet å gå raskt.