Účinnost a bezpečnost terbinafinu a itrakonazolu

Dermatofytové infekce jsou běžné plísňové infekce zhoršované horkým a vlhkým klimatem. Bezprecedentní změny v epidemiologii, klinických příznacích a schopnosti reagovat na léčbu dermatofytových infekcí byly zaznamenány v nedávné minulosti v Bangladéši, přičemž u mnoha pacientů došlo k selhání léčby a chronické recidivující tinee. Terbinafin a itrakonazol jsou běžně používaná perorální antifungální činidla. Zejména v Bangladéši existuje nedostatek původních studií, které popisují, že se dermatofytóza stává obrovskou hrozbou jak pro pacienta, tak pro ošetřujícího lékaře. Terbinafin je fungicidní léčivo a působí inhibicí enzymu skvalenepoxidázy, který přeměňuje skvalen na lanosterol. Itrakonazol je v podstatě fungistatický lék, který působí prostřednictvím inhibice enzymu 14α-demethylázy. Mnoho dermatologů začalo používat vyšší dávky a kombinované režimy antimykotik, aby čelili tomuto problému. Takové režimy však nebyly ověřeny. Proto je tato studie navržena tak, aby vyhodnotila účinnost terbinafinu a itrakonazolu v konvenčních a zvýšených dávkách a v kombinaci při léčbě tinea corporis, tinea cruris a tinea faciei.

Cíle:

1. Obecně: Zhodnotit účinnost a bezpečnost terbinafinu a itrakonazolu v konvenčních a zvýšených dávkách a v kombinaci s pacienty s dermatofytózou navštěvujícími ambulanci dermatologie a venerologie v Dhaka Medical College Hospital.

2. Charakteristický:

   • Vyhodnotit účinnost a bezpečnost terbinafinu v konvenčních a zvýšených dávkách u pacientů s dermatofytózou navštěvujících ambulanci dermatologie a venerologie v Dhaka Medical College Hospital.
   • Zhodnotit účinnost a bezpečnost itrakonazolu v konvenčních a zvýšených dávkách u pacientů s dermatofytózou navštěvujících dermatologickou a venerologickou ambulanci v Dhaka Medical College Hospital.
   • Vyhodnotit účinnost a bezpečnost terbinafinu a itrakonazolu v kombinaci s pacienty s dermatofytózou navštěvujícími ambulanci dermatologie a venerologie v Dhaka Medical College Hospital.
   • Pozorovat vedlejší účinky terbinafinu a itrakonazolu v konvenčních a zvýšených dávkách a v kombinaci s pacienty s dermatofytózou navštěvujícími ambulanci dermatologie a venerologie v Dhaka Medical College Hospital.

Metodologie:

Design studie: Randomizovaná studie s paralelními skupinami. Místo studia: Dermatologická a venerologická klinika, Dhaka Medical College Hospital (DMCH), Dhaka Období studia: Studie bude probíhat po dobu šesti měsíců od schválení protokolu.

Studovaná populace: Pacienti s dermatofytózou navštěvující venkovní dermatologicko-venerologické oddělení, Dhaka Medical College Hospital během sledovaného období.

Metoda vzorkování: Jednoduché náhodné vzorkování

Etické ohledy:

Schválení studie bude před zahájením studie získáno od Etické kontrolní komise lékařské fakulty Dhaka v Dháce. Účel studie a její postup, potenciální rizika a přínosy budou pacientům vysvětleny ve snadno srozumitelném místním jazyce. Všechny zúčastněné subjekty budou ujištěny, že budou mít plné právo kdykoli se z jakéhokoli důvodu odhlásit ze studie a jejich odmítnutí účasti nebo vystoupení ze studie by stejně nebránilo jejich léčbě. Budou také ujištěni, že všechny záznamy, které poskytli, budou důvěrné a nebudou tak jako tak zveřejněny s výjimkou účelu studie. Poté od nich bude požadován informovaný souhlas a budou pouze zahrnuti pacienti, kteří dobrovolně souhlasí s účastí ve studii.

Velikost vzorku:

Velikost vzorku se vypočítá pomocí následujícího vzorce P1 = 90 (podíl výstupní proměnné této studie) P2 = 50 (známý podíl historické kontroly) α = 0,05 na 5% hladině významnosti β= 0,1 na 90% mocnině kde f (α,β) je funkcí α a β, jejichž hodnoty jsou 10,5, takže, n=22,3 Byla tedy vypočtena požadovaná velikost vzorku 25 pacientů v každé skupině s ohledem na míru vyléčení 50 % (na základě současných údajů o účinnosti itrakonazolu v Indii) a 90 % (podíl výsledné proměnné této studie pro kombinovanou léčbu terbinafin s itrakonazolem), s chybovostí typu I 0,05, chybovostí typu II 0,1. Pokud vezmeme v úvahu alokaci 1:1 a vezmeme-li v úvahu míru opuštění 20 %, výsledná velikost vzorku je 150.

Proměnné ke studiu:

1. Socio-demografické proměnné:

   • Stáří
   • Sex
   • Stav
   • obsazení
   • Rezidence
   • Náboženství
   • Rodinná historie

2. Klinické proměnné:

   • Zapojené weby
   • Celkové zlepšení – stupeň I (1–25 %), stupeň II (26–50 %), stupeň III (51–75 %) a stupeň IV (76–100 %)11
   • Typy - tinea corporis, tinea cruris a tinea faciei

3. Laboratorní proměnné:

   • CBC,
   • LFT,
   • RFT,
   • KOH mikroskopie a
   • EKG

Operační definice:

Dermatofytóza: Dermatofytóza je povrchová infekce způsobená skupinou hub, dermatofytů. Infekce je celosvětově běžná s vyšší prevalencí v tropických zemích.

Tinea corporis: Tinea corporis označuje jakoukoli dermatofytózu lysé kůže kromě dlaní, chodidel a třísel.

Tinea cruris: Tinea cruris je dermatofytóza třísel, genitálií, pubické oblasti a perineální a perianální kůže.

Tinea faciei: Tinea faciei je dermatofytóza obličeje. BSA: Postižení tělesného povrchu (BSA) bude vypočítáno pomocí „Pravidla dlaně“. Celkový palmární povrch dlaně a pět číslic pacienta byly dohromady brány jako ekvivalent 1 %28.

PGA: Stupnice celkového zlepšení lékaře (PGA): Celkové zlepšení bude klasifikováno jako stupeň I (1–25 %), stupeň II (26–50 %), stupeň III (51–75 %) a stupeň IV (76). -100%) zlepšení celkových klinických příznaků na konci terapie.10 Účinnost: V medicíně lze účinnost definovat jako schopnost zásahu (léku nebo chirurgického zákroku) vyvolat požadovaný příznivý účinek.

Bezpečnost: Bezpečnost léčiva se týká frekvence nežádoucích účinků léčiva, které se objevily při léčbě (tj. fyzikální nebo laboratorní toxicita), která by mohla souviset s lékem. Objevují se během léčby a nebyly přítomny před léčbou, nebo se během léčby zhoršují ve srovnání se stavem před léčbou.

Postup při studiu:

Výběr účastníků: Sto padesát pacientů splňujících výběrová kritéria bude náhodně rozděleno do pěti paralelních léčebných skupin na základě loterie a každá skupina bude obsahovat 30 pacientů (poměr rozdělení 1:1:1:1:1). Alokace bude skryta pomocí postupně číslovaných, zapečetěných, neprůhledných obálek, které budou obsahovat alokační kód napsaný na přeloženém papíře; obálky budou otevřeny po zápisu pacientů. Jak generování náhodné sekvence, tak utajování alokace bude provedeno osobou, která se studiem nesouvisí. Při zápisu budou odebrány kožní seškraby.

Souhlas a nábor: Pacienti obdrží svědecký, písemný a informovaný souhlas. Všem pacientkám ve fertilním věku bude doporučeno, aby se během léčby vyhýbaly těhotenství. Pacient bude hodnocen na základě anamnézy a klinického nálezu a diagnóza bude následně potvrzena vyšetřením KOH.

Základní informace: Sociodemografické charakteristiky budou posuzovány z hlediska pohlaví, věku, náboženství, povolání, rodinného stavu a místa bydliště. Účastníci budou také dotázáni na historii dermatofytózy mezi rodinnými příslušníky. Podrobnosti o postižených místech při prezentaci a klinickém průběhu lézí budou registrovány. Klinické vyšetření bude provedeno na základě vizuální kontroly a palpace. Budou zaznamenány údaje o umístění, velikosti, klinickém zobrazení lézí a klinickém průběhu. Kožní léze se objeví během průzkumu a budou fotografovány digitálním fotoaparátem při každé návštěvě. U každého pacienta budou zaznamenány následující údaje: zasažená plocha povrchu těla, podaná léčba, výsledky mikroskopie a základní vyšetření.

Pacienti budou hodnoceni na závažnost klinických parametrů, jmenovitě svědění, erytém a šupinatění pomocí čtyřbodové škály: 0 = žádné, l = mírné, 2 = střední a 3 = závažné. Nejzávažnější léze bude identifikována jako indexová léze, ze které bude proveden seškrab a KOH mikroskopie na začátku a poté na kontrolních návštěvách. Na začátku budou provedena vyšetření LFT a EKG pro skupiny s itrakonazolem a LFT a CBC ve skupině s terbinafinem. RFT bude provedena pro všechny skupiny. V kombinaci se provede CBC, LFT, RFT a EKG.

Celkové hodnocení: Pacienti budou hodnoceni na závažnost klinických parametrů, jmenovitě svědění, erytém a šupinatění pomocí čtyřbodové škály: 0 = žádné, l = mírné, 2 = střední a 3 = závažné. Všichni pacienti budou sledováni na začátku, 2 týdny, 4, 6 a 8 týdnů s opakovaným vyšetřením KOH ze stejného místa, kdykoli to bude nutné. Celkové zlepšení bude klasifikováno jako stupeň I (1–25 %), stupeň II (26–50 %), stupeň III (51–75 %) a stupeň IV (76–100 %) zlepšení celkových klinických příznaků při konec terapie.

Důvěrnost: V této studii budou přísně zachovány soukromí, anonymita a důvěrnost údajů identifikujících každého pacienta. Data získaná od účastníků budou kódována a považována za důvěrná a budou pod vyšetřovatelem uchovávána pouze pro účelové použití.

Časová osa účastníků: šest měsíců.

Intervence: Pět paralelních studijních skupin bude následující:

1. Terbinafin 250 mg/den: T1
2. Itrakonazol 200 mg/den: I 1
3. Terbinafin 250 mg + itrakonazol 200 mg/den: T + I
4. Terbinafin 500 mg/den ve dvou rozdělených dávkách: T2
5. Itrakonazol 400 mg/den ve dvou rozdělených dávkách: I 2

Systémové léky:

Pacientům bude předepsáno přidělené antimykotikum. Všem pacientům bude podána stejná značka léků, aby se vyloučila meziznačková variabilita v účinnosti léčby. Pacienti dostanou antihistaminika (fexofenadin 180 mg). Pacienti budou požádáni, aby při každé návštěvě přinesli použité proužky léků a ty, které se používají. Při každé návštěvě budou upozorněni, aby užívali léky podle předpisu a dostávali léčbu po dobu 2 týdnů. Pacienti budou upozorněni, aby nepoužívali jakoukoli jinou léčbu.

Lokální léčba: Lokální antimykotika nebudou předepisována. Všichni účastníci obdrží změkčovadlo.

Dodržování: Dodržování bude zaznamenáno v léčebném deníku, který bude sloužit jako pomocná monografie informující o schůzkách v nemocnici. Dodatečné školení bude poskytnuto při návštěvě nemocnice, pokud se zjistí, že účastník špatně porozumí léčebnému plánu.

Sledování: Zařazení pacienti budou vyzváni ke kontrole každé dva týdny po dobu celkem osmi týdnů. U každého pacienta budou zaznamenány následující údaje: postižená plocha povrchu těla, PGA, podaná léčba, výsledky mikroskopie, vyšetření na začátku a následných kontrolách a údaje o sledování. Vyšetření se bude provádět při každé druhé návštěvě, LFT a EKG se budou opakovat ve skupinách s itrakonazolem a LFT a CBC ve skupině s terbinafinem. RFT bude provedena při každé druhé návštěvě pro všechny skupiny. V kombinované skupině se LFT, CBC a EKG budou opakovat při každé druhé návštěvě. Nejzávažnější léze bude identifikována jako indexová léze, ze které bude proveden seškrab a KOH mikroskopie na začátku a poté na kontrolních návštěvách. Pacienti, kteří nebudou pokračovat ve dvou po sobě jdoucích návštěvách, budou považováni za ztracené ve sledování a bude s nimi zacházeno jako s odpadlíky.

Úprava léčby po klinické odpovědi nebo nežádoucích účincích:

Na konci 4 týdnů budou ti, kteří nevykazují žádné nebo méně než 25% klinické zlepšení (stupeň globálního zlepšení I), označeni jako „úplné selhání“ a bude jim poskytnuta alternativní léčba (jakákoli léčba ze zbývajících čtyř možností); zatímco ti s částečnou klinickou odpovědí (globální zlepšení stupně II a III) budou požádáni, aby pokračovali ve stejné léčbě po další 4 týdny. pokud se v kterémkoli bodě léčebného období vyskytnou nějaké vedlejší účinky, bude léčba pokračovat alternativním lékem.

Sběr a správa dat: Povolení bude odebráno každému dobrovolnému účastníkovi pomocí formuláře písemného souhlasu. Po obdržení souhlasu účastníků bude pro sběr demografických informací použit standardní dotazník. Za účelem sběru dat bude výzkumník dotazován tváří v tvář pacientům. Všechny studie jednotlivce budou podrobeny kompletnímu hodnocení historie a klinického vyšetření včetně klinických parametrů, jmenovitě svědění, erytému, šupinatění a postižení povrchu těla.

Hodnocení bezpečnosti: Všechny nežádoucí příhody (AE) budou hodnoceny na závažnost a vztah k terbinafinu a itrakonazolu při každé návštěvě. Vícenásobné výskyty stejné AE budou započítány pouze jednou pro každého pacienta. Součástí budou i laboratorní měření pro hodnocení bezpečnosti.

Odstoupení účastníků studie: Každý pacient bude mít právo se kdykoli zúčastnit nebo odmítnout nebo dokonce odstoupit ze studie.

Skladování: Léky budou skladovány při pokojové teplotě. Zakázané léky: Jakýkoli zásah pro dermatofytózu, kromě těch, které jsou uvedeny ve studii, bude výslovně zakázán.

Statistická analýza: Pro zjištění průměrných rozdílů mezi pěti léčebnými skupinami bude použita parametrická jednosměrná analýza rozptylu (F test). Chí-kvadrát test bude použit ke zjištění signifikantních rozdílů v podílech mezi léčebnými skupinami a bude také použit k testování významnosti změny od výchozí hodnoty k různým následným sledováním v rámci skupin. Hladina významnosti bude stanovena na 5 % a p< 0,05 bude považováno za významné. Pacienti, kteří budou vyloučeni ze studie kvůli nežádoucím účinkům nebo ztrátě sledování, nebudou zahrnuti do údajů pro statistickou analýzu.

Strategie zajištění kvality: Aby byla zajištěna správná kvalita postupu sběru dat, byl nejprve vytvořen pracovní manuál. Poté byla vybrána velikost vzorku. Byl vytvořen standardní dotazník. Poté byl dotazník předběžně otestován. Pretest zajišťuje, že respondenti jsou schopni porozumět dotazníku a odpovídajícím způsobem odpovědět.

Využití výsledků: Data získaná z této studie mohou dermatologům pomoci při hodnocení léčby dermatofytózy. Kromě toho mohou závěry navrhované studie sloužit jako základ. Data k provedení dalšího výzkumu ve velkém měřítku.

Vybavení: Zdroje, vybavení, předměty (lidské) atd. potřebné pro studium]: Všechna zařízení jsou k dispozici v Dhaka Medical College Hospital, Dhaka. Nebude potřeba žádná další zařízení.

Pozorování a výsledky: Výsledek studie a statistické analýzy bude prezentován pomocí tabulek, obrázků, grafů, diagramů, tabulek, fotografií atd. Všechny by měly mít své vlastní legendy (tj. název) a být sériově očíslovány.

Diskuse: Diskuse bude probíhat na základě výsledků získaných ze studie.

Závěr: Na základě výsledků a diskuse bude učiněn závěr.