Skuteczność i bezpieczeństwo terbinafiny i itrakonazolu

Infekcje dermatofitowe są powszechnymi infekcjami grzybiczymi, nasilonymi przez gorący i wilgotny klimat. Bezprecedensowe zmiany w epidemiologii, cechach klinicznych i odpowiedzi na leczenie zakażeń dermatofitami odnotowano w niedawnej przeszłości w Bangladeszu, przy czym wielu pacjentów zgłaszało się z niepowodzeniem leczenia i przewlekłą nawracającą grzybicą. Terbinafina i itrakonazol są powszechnie stosowanymi doustnymi lekami przeciwgrzybiczymi. Istnieje niewiele oryginalnych badań, zwłaszcza w Bangladeszu, przedstawiających dermatofitozy, które stają się ogromnym zagrożeniem zarówno dla pacjenta, jak i lekarza prowadzącego. Terbinafina jest lekiem grzybobójczym działającym poprzez hamowanie enzymu epoksydazy skwalenu, który przekształca skwalen w lanosterol. Itrakonazol jest zasadniczo lekiem fungistatycznym, który działa poprzez hamowanie enzymu 14α-demetylazy. Wielu dermatologów zaczęło stosować wyższe dawki i kombinacje leków przeciwgrzybiczych, aby przeciwdziałać temu problemowi. Jednak takie schematy nie zostały zatwierdzone. Dlatego niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności terbinafiny i itrakonazolu w konwencjonalnych i zwiększonych dawkach oraz w skojarzeniu w leczeniu grzybicy skóry, grzybicy podudzi i grzybicy twarzy.

Cele:

1. Ogólne: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terbinafiny i itrakonazolu w dawkach konwencjonalnych i zwiększonych oraz w skojarzeniu z grzybicą skóry pacjentów leczonych na oddziale ambulatoryjnym dermatologii i wenerologii szpitala Dhaka Medical College.

2. Konkretny:

   • Ocena skuteczności i bezpieczeństwa terbinafiny w dawkach konwencjonalnych i zwiększonych u pacjentów z grzybicą skóry leczonych na oddziale ambulatoryjnym dermatologii i wenerologii szpitala Dhaka Medical College.
   • Ocena skuteczności i bezpieczeństwa itrakonazolu w dawkach konwencjonalnych i zwiększonych u pacjentów z grzybicą skóry leczonych w ambulatoryjnym oddziale dermatologii i wenerologii szpitala Dhaka Medical College.
   • Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terbinafiny i itrakonazolu w skojarzeniu z grzybicą skóry pacjentów leczonych na oddziale ambulatoryjnym dermatologii i wenerologii szpitala Dhaka Medical College.
   • Obserwacja działań niepożądanych terbinafiny i itrakonazolu w dawkach konwencjonalnych i zwiększonych oraz w skojarzeniu z grzybicą skóry pacjentów leczonych na oddziale ambulatoryjnym Dermatologii i Wenerologii Dhaka Medical College Hospital.

Metodologia:

Projekt badania: Randomizowana próba w grupach równoległych. Miejsce studiów: Klinika Dermatologii i Wenerologii, Dhaka Medical College Hospital (DMCH), Dhaka Okres studiów: Badanie będzie prowadzone przez okres 6 miesięcy od zatwierdzenia protokołu.

Badana populacja: Pacjenci z grzybicą skóry leczeni na zewnątrz oddziału dermatologii i wenerologii szpitala Dhaka Medical College w okresie objętym badaniem.

Metoda próbkowania: proste losowe próbkowanie

Względy etyczne:

Przed rozpoczęciem badania zostanie uzyskana zgoda na badanie od komisji ds. oceny etycznej uczelni medycznej w Dhace w Dhace. Cel badania i jego procedura, potencjalne ryzyko i korzyści zostaną wyjaśnione pacjentom w łatwo zrozumiałym lokalnym języku. Wszyscy uczestniczący uczestnicy zostaną zapewnieni, że będą mieli pełne prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie z dowolnego powodu, a ich odmowa udziału lub wycofanie się z badania i tak nie utrudni ich leczenia. Otrzymają również zapewnienie, że wszystkie dostarczone przez nich zapisy będą traktowane jako poufne i nie zostaną ujawnione, chyba że do celów badania. Wtedy wymagana będzie od nich świadoma zgoda, a pacjenci, którzy dobrowolnie wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną uwzględnieni.

Wielkość próbki:

Liczebność próby oblicza się za pomocą następującego wzoru P1 = 90 (odsetek zmiennej wynikowej niniejszego badania) P2 = 50 (znany odsetek historycznej kontroli) α = 0,05 przy 5% poziomie istotności β= 0,1 przy 90% potędze gdzie f (α,β) jest funkcją α i β, których wartości wynoszą 10,5, więc n=22,3 Tak więc pożądaną wielkość próby 25 pacjentów w każdej grupie obliczono, biorąc pod uwagę wskaźniki wyleczeń wynoszące 50% (w oparciu o aktualne dane dotyczące skuteczności itrakonazolu w Indiach) i 90% (odsetek zmiennej wynikowej niniejszego badania dla terapii skojarzonej terbinafiny z itrakonazolem), z poziomem błędu typu I wynoszącym 0,05, poziomem błędu typu II wynoszącym 0,1. Przyjmując alokację 1:1 i biorąc pod uwagę, że współczynnik rezygnacji wynosi 20%, ostateczna obliczona wielkość próby wynosi 150.

Badane zmienne:

1. Zmienne społeczno-demograficzne:

   • Wiek
   • Seks
   • Stan cywilny
   • Zawód
   • Rezydencja
   • Religia
   • Historia rodzinna

2. Zmienne kliniczne:

   • Zaangażowane strony
   • Stopień ogólnej poprawy – stopień I (1-25%), stopień II (26-50%), stopień III (51-75%) i stopień IV (76-100%)11
   • Rodzaje - tinea corporis, tinea cruris i tinea faciei

3. Zmienne laboratoryjne:

   • CBC,
   • LFT,
   • RFT,
   • mikroskop KOH i
   • EKG

Definicje operacyjne:

Dermatofitoza: Dermatofitoza jest powierzchowną infekcją wywołaną przez grupę grzybów, dermatofitów. Infekcja jest powszechna na całym świecie, z większą częstością występowania w krajach tropikalnych.

Tinea corporis: Tinea corporis odnosi się do każdej dermatofitozy gładkiej skóry z wyjątkiem dłoni, podeszew i pachwin.

Tinea cruris: Tinea cruris to grzybica skóry pachwiny, narządów płciowych, okolicy łonowej oraz skóry krocza i okolicy odbytu.

Tinea faciei: Tinea faciei to dermatofitoza twarzy. BSA: Zaangażowanie powierzchni ciała (BSA) zostanie obliczone przy użyciu „reguły dłoni”. Całkowitą powierzchnię dłoniową dłoni i pięciu palców pacjenta przyjęto łącznie jako równoważne 1%28.

PGA: Skala ogólnej poprawy lekarza (PGA): Ogólna poprawa zostanie oceniona jako stopień I (1-25%), stopień II (26-50%), stopień III (51-75%) i stopień IV (76 -100%) poprawa ogólnych objawów klinicznych pod koniec terapii.10 Skuteczność: W medycynie skuteczność można zdefiniować jako zdolność interwencji (leku lub operacji) do uzyskania pożądanego korzystnego efektu.

Bezpieczeństwo: Bezpieczeństwo leków odnosi się do częstości występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem (tj. toksyczność fizyczna lub laboratoryjna), które mogą być związane z lekiem. Pojawiają się w trakcie leczenia i nie występowały przed leczeniem lub pogarszają się w trakcie leczenia w porównaniu ze stanem przed leczeniem.

Procedura badania:

Wybór uczestników: Stu pięćdziesięciu pacjentów spełniających kryteria wyboru zostanie losowo przydzielonych do pięciu równoległych grup terapeutycznych na zasadzie loterii, a każda grupa będzie zawierała 30 pacjentów (stosunek przydziału 1:1:1:1:1). Alokacja zostanie ukryta za pomocą kolejno ponumerowanych, zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopert, które będą zawierały kod alokacji zapisany na złożonym papierze; koperty zostaną otwarte po przyjęciu pacjentów. Zarówno generowanie sekwencji losowych, jak i ukrywanie alokacji będzie wykonywane przez osobę niezwiązaną z badaniem. Podczas rejestracji pobierane będą zeskrobiny ze skóry.

Zgoda i rekrutacja: Pacjenci uzyskają pisemną i świadomą zgodę w obecności świadków. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia. Pacjent zostanie oceniony na podstawie wywiadu i obrazu klinicznego, a diagnoza zostanie następnie potwierdzona badaniem KOH.

Informacje wyjściowe: Cechy społeczno-demograficzne będą oceniane pod kątem płci, wieku, wyznania, zawodu, stanu cywilnego i miejsca zamieszkania. Uczestnicy zostaną również zapytani o historię dermatofitozy wśród członków rodziny. Szczegóły zajętych miejsc w prezentacji i przebiegu klinicznym zmian zostaną zarejestrowane. Badanie kliniczne zostanie przeprowadzone na podstawie oględzin i badania palpacyjnego. Dane dotyczące lokalizacji, wielkości, obrazu klinicznego zmian i przebiegu klinicznego zostaną zapisane. Zmiany skórne zostaną napotkane podczas badania i będą fotografowane aparatem cyfrowym podczas każdej wizyty. Dla każdego pacjenta zostaną zapisane następujące dane: dotknięta powierzchnia ciała, zastosowane leczenie, wyniki badań mikroskopowych i badania wyjściowe.

Pacjenci będą oceniani pod kątem nasilenia parametrów klinicznych, takich jak świąd, rumień i łuszczenie się, przy użyciu czteropunktowej skali: 0 = brak, l = łagodne, 2 = umiarkowane i 3 = ciężkie. Najpoważniejsza zmiana zostanie zidentyfikowana jako zmiana wskazująca, z której zostanie wykonane skrobanie i mikroskopia KOH na początku badania, a następnie podczas wizyt kontrolnych. Wyjściowe badania to LFT i EKG dla grup otrzymujących itrakonazol oraz LFT i CBC w grupie otrzymującej terbinafinę. RFT zostanie wykonane dla wszystkich grup. W połączeniu zostaną wykonane CBC, LFT, RFT i EKG.

Ocena ogólna: Pacjenci będą oceniani pod kątem nasilenia parametrów klinicznych, takich jak świąd, rumień i łuszczenie się, przy użyciu czteropunktowej skali: 0 = brak, l = łagodne, 2 = umiarkowane i 3 = ciężkie. Wszyscy pacjenci będą objęci obserwacją wyjściową, 2 tygodnie, 4, 6 i 8 tygodni z powtórnym badaniem KOH z tego samego miejsca, jeśli to konieczne. Ogólna poprawa zostanie oceniona jako poprawa stopnia I (1-25%), stopnia II (26-50%), stopnia III (51-75%) i stopnia IV (76-100%) w zakresie ogólnych objawów klinicznych na koniec terapii.

Poufność: W tym badaniu prywatność, anonimowość i poufność danych identyfikujących każdego pacjenta będą ściśle przestrzegane. Dane pobrane od uczestników będą zakodowane i traktowane jako poufne i będą przechowywane przez badacza wyłącznie do celowego wykorzystania.

Oś czasu uczestnika: sześć miesięcy.

Interwencja: Pięć równoległych grup badawczych będzie wyglądać następująco:

1. Terbinafina 250 mg/dobę: T 1
2. Itrakonazol 200 mg/dobę: I 1
3. Terbinafina 250 mg + Itrakonazol 200 mg/dobę: T + I
4. Terbinafina 500 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych: T 2
5. Itrakonazol 400 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych: I 2

Leki ogólnoustrojowe:

Pacjentom zostanie przepisany przydzielony lek przeciwgrzybiczy. Ta sama marka leków zostanie podana wszystkim pacjentom, aby wykluczyć różnice między markami w skuteczności leczenia. Pacjenci otrzymają leki przeciwhistaminowe (feksofenadyna 180 mg). Na każdą wizytę pacjenci będą proszeni o przynoszenie zużytych pasków leków oraz tych, które są w użyciu. Przy każdej wizycie będzie im przypominane o przyjmowaniu przepisanych leków i poddaniu się leczeniu przez 2 tygodnie. Pacjentom zostanie odradzone stosowanie jakiegokolwiek innego leczenia.

Terapia miejscowa: Miejscowe leki przeciwgrzybicze nie będą przepisywane. Wszyscy uczestnicy otrzymają emolient.

Przestrzeganie zaleceń: Przestrzeganie zaleceń będzie odnotowywane w dzienniku leczenia, który będzie służył jako pamiętnik pomocniczy informujący o wizytach w szpitalu. Dodatkowe szkolenie zostanie przeprowadzone podczas wizyty w szpitalu, jeśli zostanie zauważone, że uczestnik źle zrozumie harmonogram leczenia.

Kontynuacja: Zarejestrowani pacjenci będą wzywani na obserwację co dwa tygodnie przez łącznie osiem tygodni. Dla każdego pacjenta zostaną zapisane następujące dane: dotknięta powierzchnia ciała, PGA, zastosowane leczenie, wyniki mikroskopii, badania wyjściowe i późniejsze oraz dane kontrolne. Badania będą wykonywane co drugą wizytę, LFT i EKG będą powtarzane w grupie itrakonazolu, a LFT i CBC w grupie terbinafiny. RFT będzie wykonywane przy co drugiej wizycie dla wszystkich grup. W grupie skojarzonej LFT, CBC i EKG będą powtarzane podczas co drugiej wizyty. Najpoważniejsza zmiana zostanie zidentyfikowana jako zmiana wskazująca, z której zostanie wykonane skrobanie i mikroskopia KOH na początku badania, a następnie podczas wizyt kontrolnych. Pacjenci, którzy nie zgłoszą się na wizytę kontrolną przez dwie kolejne wizyty, zostaną uznani za straconych z obserwacji i będą traktowani jako odpadli.

Modyfikacja leczenia w następstwie odpowiedzi klinicznej lub działań niepożądanych:

Pod koniec 4 tygodni ci, którzy nie wykażą poprawy klinicznej lub wykażą mniej niż 25% (globalna poprawa stopnia I), zostaną oznaczeni jako „całkowite niepowodzenie” i otrzymają leczenie alternatywne (dowolne leczenie z pozostałych czterech opcji); podczas gdy osoby z częściową odpowiedzią kliniczną (globalna poprawa stopnia II i III) zostaną poproszone o kontynuowanie tego samego leczenia przez kolejne 4 tygodnie. jeśli jakiekolwiek działania niepożądane wystąpią w dowolnym momencie okresu leczenia, leczenie będzie kontynuowane za pomocą alternatywnego leku.

Gromadzenie i zarządzanie danymi: od każdego uczestnika-wolontariusza zostanie udzielona zgoda na podstawie pisemnego formularza zgody. Po uzyskaniu zgody uczestników do zebrania informacji demograficznych zostanie wykorzystany standardowy arkusz danych kwestionariusza. Badacz przeprowadzi wywiad z pacjentami twarzą w twarz w celu zebrania danych. Każde indywidualne badanie zostanie poddane pełnej ocenie wywiadu i badaniu klinicznemu, w tym parametrów klinicznych, takich jak swędzenie, rumień, łuszczenie się i zajęcie powierzchni ciała.

Ocena bezpieczeństwa: Podczas każdej wizyty wszystkie zdarzenia niepożądane będą oceniane pod kątem ciężkości i związku z terbinafiną i itrakonazolem. Wielokrotne wystąpienie tego samego AE będzie liczone tylko raz dla każdego pacjenta. Pomiary laboratoryjne zostaną również uwzględnione w ocenie bezpieczeństwa.

Wycofanie się uczestników badania: Każdy pacjent będzie miał pełne prawo do udziału, odmowy lub nawet wycofania się z badania w dowolnym momencie.

Przechowywanie: Leki będą przechowywane w temperaturze pokojowej. Zabronione leki: Każda interwencja przeciwko dermatofitozie, poza tymi przewidzianymi w badaniu, będzie wyraźnie zabroniona.

Analiza statystyczna: Zostanie zastosowana parametryczna jednokierunkowa analiza wariancji (test F) w celu ustalenia średnich różnic między pięcioma grupami leczenia. Test chi-kwadrat zostanie wykorzystany do ustalenia znaczących różnic w proporcjach między grupami leczonymi, a także do sprawdzenia istotności zmiany od wartości początkowej do różnych obserwacji w obrębie grup. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie 5%, a p<0,05 zostanie uznane za istotne. Pacjenci, którzy zostaną wykluczeni z badania z powodu zdarzeń niepożądanych lub braku możliwości obserwacji, nie będą uwzględniani w danych do analizy statystycznej.

Strategia zapewnienia jakości: W celu zapewnienia odpowiedniej jakości procedury zbierania danych w pierwszej kolejności opracowano podręcznik pracy. Następnie wybrano wielkość próby. Wykonano standardową ankietę. Następnie kwestionariusz poddano 16 wstępnym testom. Test wstępny zapewnia, że ​​respondenci są w stanie zrozumieć kwestionariusz i odpowiednio odpowiedzieć.

Wykorzystanie wyników: Dane uzyskane z tego badania mogą być pomocne dla dermatologów w ocenie leczenia dermatofitozy. Ponadto wyniki proponowanego badania mogą służyć jako punkt odniesienia. Dane do podjęcia dalszych badań na dużą skalę.

Obiekty: Zasoby, sprzęt, przedmioty (ludzie) itp. wymagane do badania]: Wszystkie obiekty są dostępne w Dhaka Medical College Hospital w Dhace. Żadne dodatkowe udogodnienia nie będą potrzebne.

Obserwacja i wyniki: Wynik badania i analizy statystycznej zostanie przedstawiony w postaci tabel, rycin, wykresów, diagramów, wykresów, fotografii itp. Wszystkie te powinny mieć własne legendy (tj tytuł) i być ponumerowane seryjnie.

Dyskusja: Dyskusja zostanie przeprowadzona na podstawie wyników uzyskanych z badania.

Wniosek: Wniosek zostanie wyciągnięty w zależności od wyników i dyskusji.