Eficácia e Segurança de Terbinafina e Itraconazol

Infecções por dermatófitos são infecções fúngicas comuns agravadas por climas quentes e úmidos. Mudanças sem precedentes na epidemiologia, características clínicas e capacidade de resposta ao tratamento de infecções por dermatófitos foram observadas no passado recente em Bangladesh, com muitos pacientes apresentando falha no tratamento e tinea recidivante crônica. Terbinafina e itraconazol são agentes antifúngicos orais comumente usados ​​para o mesmo. Há uma escassez de estudos originais, especialmente em Bangladesh, que descrevem a dermatofitose como uma grande ameaça tanto para o paciente quanto para o médico assistente. A terbinafina é um fármaco fungicida e atua inibindo a enzima esqualeno epoxidase que converte o esqualeno em lanosterol. O itraconazol é basicamente um fármaco fungistático que atua pela inibição da enzima 14α-desmetilase. Muitos dermatologistas começaram a usar doses mais altas e regimes combinados de antifúngicos para combater esse problema. No entanto, tais regimes não foram validados. Portanto, este estudo foi desenhado para avaliar a eficácia da terbinafina e itraconazol em dosagens convencionais e aumentadas e em combinação no tratamento de tinea corporis, tinea cruris e tinea faciei.

Objetivos.

1. Geral: Avaliar a eficácia e segurança de terbinafina e itraconazol em doses convencionais e aumentadas e em combinação com pacientes com dermatofitose atendidos no departamento ambulatorial de Dermatologia e Venereologia no Dhaka Medical College Hospital.

2. Específico:

   • Avaliar a eficácia e segurança da terbinafina em doses convencionais e aumentadas em pacientes com dermatofitose atendidos no departamento ambulatorial de Dermatologia e Venereologia do Dhaka Medical College Hospital.
   • Avaliar a eficácia e segurança do itraconazol em doses convencionais e aumentadas em pacientes com dermatofitose atendidos no departamento ambulatorial de Dermatologia e Venereologia do Dhaka Medical College Hospital.
   • Avaliar a eficácia e segurança de terbinafina e itraconazol em combinação com pacientes com dermatofitose atendidos no departamento ambulatorial de Dermatologia e Venereologia do Dhaka Medical College Hospital.
   • Observar os efeitos colaterais da terbinafina e do itraconazol em doses convencionais e aumentadas e em combinação com pacientes com dermatofitose atendidos no ambulatório de Dermatologia e Venereologia do Dhaka Medical College Hospital.

Metodologia:

Desenho do estudo: Ensaio randomizado de grupos paralelos. Local do estudo: Departamento de Dermatologia e Venereologia, Dhaka Medical College Hospital (DMCH), Dhaka Período do estudo: O estudo será conduzido por um período de seis meses a partir da aprovação do protocolo.

População do estudo: Os pacientes com dermatofitose atendidos no departamento externo de Dermatologia e Venereologia do Dhaka Medical College Hospital durante o período do estudo.

Método de amostragem: amostragem aleatória simples

Consideração ética:

A aprovação para o estudo será obtida do comitê de revisão ética da faculdade de medicina de Dhaka, Dhaka, antes do início do estudo. O objetivo do estudo e seu procedimento, riscos potenciais e benefícios serão explicados aos pacientes em um idioma local facilmente compreensível. Todos os indivíduos participantes terão a garantia de que terão pleno direito de se retirarem do estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, e sua recusa em participar ou retirada do estudo não prejudicará seu tratamento de qualquer maneira. Eles também terão a garantia de que todos os registros fornecidos por eles serão mantidos em sigilo e não serão divulgados de qualquer maneira, exceto para o propósito do estudo. Em seguida, o consentimento informado será solicitado a eles e os pacientes que consentirem voluntariamente em participar do estudo serão incluídos.

Tamanho da amostra:

O tamanho da amostra é calculado usando a seguinte fórmula P1 = 90 (proporção da variável de resultado do presente estudo) P2 = 50 (proporção conhecida de um controle histórico) α = 0,05 em nível de significância de 5% β = 0,1 em poder de 90% onde f (α,β) é uma função de α e β, cujos valores são 10,5, portanto, n=22,3 Assim, um tamanho de amostra desejado de 25 pacientes em cada grupo foi calculado considerando taxas de cura de 50% (com base nos dados atuais sobre a eficácia do itraconazol na Índia) e 90% (proporção da variável de resultado do presente estudo para terapia combinada de terbinafina com itraconazol), com uma taxa de erro tipo I de 0,05, uma taxa de erro tipo II de 0,1. Tomando a alocação 1:1 e considerando as taxas de abandono de 20%, o tamanho da amostra final calculado é de 150.

Variáveis ​​a serem estudadas:

1. Variáveis ​​sociodemográficas:

   • Idade
   • Sexo
   • Estado civil
   • Ocupação
   • Residência
   • Religião
   • História de família

2. Variáveis ​​clínicas:

   • Locais envolvidos
   • Melhoria global grau I (1-25%), grau II (26-50%), grau III (51-75%) e grau IV (76-100%)11
   • Tipos - tinea corporis, tinea cruris e tinea faciei

3. Variáveis ​​laboratoriais:

   • hemograma completo,
   • LFT,
   • RFT,
   • microscopia KOH e
   • ECG

Definições operacionais:

Dermatofitose: A dermatofitose é uma infecção superficial causada por um grupo de fungos, os dermatófitos. A infecção é comum em todo o mundo, com maior prevalência em países tropicais.

Tinea corporis: Tinea corporis refere-se a qualquer dermatofitose da pele glabra, exceto palmas das mãos, plantas dos pés e virilha.

Tinea cruris: Tinea cruris é uma dermatofitose da virilha, genitália, área púbica e pele perineal e perianal.

Tinea faciei: Tinea faciei é uma dermatofitose da face. BSA: O envolvimento da área de superfície corporal (BSA) será calculado usando a 'Regra da palma'. A superfície palmar total da palma e os cinco dígitos do paciente juntos foram tomados equivalentes a 1%28.

PGA: Escala de melhora global do médico (PGA): A melhora global será classificada como grau I (1-25%), grau II (26-50%), grau III (51-75%) e grau IV (76 -100%) melhora nos sintomas clínicos gerais no final da terapia.10 Eficácia: Em medicina, a eficácia pode ser definida como a capacidade de uma intervenção (um medicamento ou cirurgia) produzir o efeito benéfico desejado.

Segurança: A segurança do medicamento refere-se à frequência dos efeitos adversos do medicamento decorrentes do tratamento (ou seja, toxicidade física ou laboratorial) que possivelmente possam estar relacionados com a droga. Eles surgem durante o tratamento e não estavam presentes antes do tratamento, ou pioram durante o tratamento em comparação com o estado pré-tratamento.

Procedimento de estudo:

Seleção dos participantes: Cento e cinquenta pacientes que preencham os critérios de seleção serão alocados aleatoriamente em cinco grupos de tratamento paralelo com base em sorteio e cada grupo conterá 30 pacientes (taxa de alocação 1: 1: 1: 1:1). A alocação será dissimulada por meio de envelopes opacos, numerados seqüencialmente, lacrados, que conterão o código de alocação escrito em papel dobrado; os envelopes serão abertos após o cadastramento dos pacientes. Tanto a geração de sequência aleatória quanto a ocultação de alocação serão feitas por uma pessoa não relacionada ao estudo. Raspas de pele serão tomadas no momento da inscrição.

Consentimento e recrutamento: O consentimento informado, por escrito e testemunhado será obtido pelos pacientes. Todas as pacientes do sexo feminino em idade fértil serão aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento. O paciente será avaliado com base na história e nos achados clínicos e o diagnóstico será posteriormente confirmado pelo exame de KOH.

Informações de base: As características sociodemográficas serão avaliadas em termos de gênero, idade, religião, ocupação, estado civil e local de residência. Os participantes também serão questionados sobre o histórico de dermatofitoses entre familiares. Detalhes dos locais envolvidos na apresentação e evolução clínica das lesões serão registrados. O exame clínico será realizado com base na inspeção visual e palpação. Dados sobre localização, tamanho, apresentação clínica das lesões e evolução clínica serão registrados. As lesões de pele serão encontradas durante a pesquisa e serão fotografadas com uma câmera digital em cada visita. Os seguintes dados serão registrados para cada paciente: área de superfície corporal afetada, tratamento dado, resultados de microscopia e investigações na linha de base.

Os pacientes serão avaliados quanto à gravidade dos parâmetros clínicos, ou seja, prurido, eritema e descamação usando a escala de quatro pontos: 0 = nenhum, l = leve, 2 = moderado e 3 = grave. A lesão mais grave será identificada como a lesão índice, a partir da qual serão realizadas raspagem e microscopia de KOH no início e depois nas visitas de acompanhamento. As investigações serão realizadas na linha de base são LFT e ECG para grupos itraconazol e LFT e CBC no grupo terbinafina. O RFT será feito para todos os grupos. Em combinação, CBC, LFT, RFT e ECG serão feitos.

Avaliação global: Os pacientes serão avaliados quanto à gravidade dos parâmetros clínicos, ou seja, prurido, eritema e descamação usando a escala de quatro pontos: 0 = nenhum, l = leve, 2 = moderado e 3 = grave. Todos os pacientes serão acompanhados no início, 2 semanas, 4, 6 e 8 semanas com repetição do exame de KOH no mesmo local, sempre que necessário. A melhora global será classificada como grau I (1-25%), grau II (26-50%), grau III (51-75%) e grau IV (76-100%) melhora nos sintomas clínicos gerais no fim da terapia.

Confidencialidade: Neste estudo, a privacidade, o anonimato e a confidencialidade das informações de dados que identificam qualquer paciente serão mantidos estritamente. Os dados obtidos dos participantes serão codificados e considerados confidenciais e serão mantidos sob custódia do investigador apenas para uso específico.

Cronograma do participante: seis meses.

Intervenção: Cinco grupos de estudo paralelos serão os seguintes:

1. Terbinafina 250 mg/dia: T 1
2. Itraconazol 200 mg/dia: I 1
3. Terbinafina 250 mg + Itraconazol 200 mg/dia: T + I
4. Terbinafina 500 mg/dia em duas doses fracionadas: T 2
5. Itraconazol 400 mg/dia em duas doses fracionadas: I 2

Drogas sistêmicas:

Os pacientes serão prescritos o medicamento antifúngico alocado. A mesma marca de medicamentos será administrada a todos os pacientes para descartar a variabilidade entre marcas na eficácia do tratamento. Os pacientes receberão anti-histamínicos (fexofenadina 180 mg). Os pacientes serão solicitados a trazer tiras de medicamentos usados ​​e em uso em cada consulta. Eles serão lembrados de tomar os medicamentos prescritos em cada consulta e receber o tratamento por 2 semanas. Os pacientes serão aconselhados a não usar qualquer outro tratamento.

Terapia tópica: Antifúngicos tópicos não serão prescritos. Emoliente será dado a todos os participantes.

Adesão: A adesão será registrada em um diário de tratamento, que funcionará como um auxiliar de memória para informar as consultas hospitalares. Treinamento adicional será fornecido na visita ao hospital se for percebido que o participante não entenderá o esquema de tratamento.

Acompanhamento: Os pacientes inscritos serão chamados para acompanhamento a cada duas semanas por um total de oito semanas. Os seguintes dados serão registrados para cada paciente: área de superfície corporal afetada, PGA, tratamento administrado, resultados de microscopia, investigações iniciais e acompanhamentos subsequentes e dados de acompanhamento. Investigações serão feitas a cada duas visitas, LFT e ECG serão repetidos nos grupos itraconazol, e LFT e CBC no grupo terbinafina. O RFT será feito a cada segunda visita para todos os grupos. No grupo de combinação, LFT, CBC e ECG serão repetidos a cada duas visitas. A lesão mais grave será identificada como a lesão índice, a partir da qual serão realizadas raspagem e microscopia de KOH no início e depois nas visitas de acompanhamento. Os pacientes que deixarem de acompanhar por duas visitas consecutivas serão considerados como tendo perdido o acompanhamento e serão tratados como desistentes.

Modificação do tratamento após resposta clínica ou efeitos adversos:

Ao final de 4 semanas, aqueles que apresentarem nenhuma ou menos de 25% de melhora clínica (melhora global grau I) serão rotulados como 'fracassos completos' e receberão tratamento alternativo (qualquer tratamento das quatro opções restantes); enquanto aqueles com resposta clínica parcial (melhora global graus II e III) serão solicitados a continuar o mesmo tratamento nas 4 semanas subsequentes. se algum efeito colateral ocorrer em qualquer ponto do período de tratamento, o tratamento será continuado com o medicamento alternativo.

Coleta e gerenciamento de dados: A permissão será obtida de cada participante voluntário usando um formulário de consentimento por escrito. Depois de obter o consentimento dos participantes, uma folha de dados do questionário padrão será usada para coletar informações demográficas. Os pacientes serão entrevistados face a face pelo pesquisador para fins de coleta de dados. Todo o estudo do indivíduo será submetido a uma avaliação completa da história e exame clínico, incluindo parâmetros clínicos, nomeadamente prurido, eritema, descamação e envolvimento da superfície corporal.

Avaliação de segurança: Todos os eventos adversos (EAs) serão avaliados quanto à gravidade e relação com terbinafina e itraconazol em cada visita. As ocorrências múltiplas do mesmo EA serão contadas apenas uma vez para cada paciente. Medições de laboratório também serão incluídas para avaliação de segurança.

Retirada dos participantes do estudo: Cada paciente terá todo o direito de participar ou recusar ou mesmo retirar-se do estudo a qualquer momento.

Armazenamento: Os medicamentos serão armazenados à temperatura ambiente. Medicamentos proibidos: Qualquer intervenção para dermatofitose, além das previstas no ensaio, será expressamente proibida.

Análise estatística: Uma análise de variância paramétrica unidirecional (teste F) será aplicada para descobrir as diferenças médias entre os cinco grupos de tratamento. O teste do qui-quadrado será usado para descobrir diferenças significativas nas proporções entre os grupos de tratamento e também será usado para testar a significância da mudança da linha de base para vários acompanhamentos dentro dos grupos. O nível de significância será estabelecido em 5% e p< 0,05 será considerado significativo. Os pacientes que serão excluídos do estudo devido a eventos adversos ou perda de seguimento não serão incluídos nos dados para análise estatística.

Estratégia de garantia de qualidade: Para garantir a qualidade adequada do procedimento de coleta de dados, primeiro foi feito um manual de trabalho. Em seguida, foi selecionado um tamanho de amostra. Foi feito um questionário padrão. Em seguida, o questionário foi 16 pré-testado. O pré-teste garante que os respondentes sejam capazes de entender o questionário e respondê-lo adequadamente.

Utilização dos resultados: Os dados gerados a partir deste estudo podem ser úteis para os dermatologistas avaliarem o tratamento das dermatofitoses. Além disso, os resultados do estudo proposto podem servir como uma linha de base. Dados para realizar mais pesquisas em grande escala.

Instalações: Recursos, equipamentos, sujeitos (humanos), etc. necessários para o estudo]: Todas as instalações estão disponíveis no Dhaka Medical College Hospital, Dhaka. Nenhuma instalação adicional será necessária.

Observação e resultados: O resultado do estudo e análise estatística será apresentado por meio de tabelas, figuras, gráficos, diagramas, tabelas, fotografias, etc. Todos estes devem ter suas próprias legendas (ou seja, título) e ser numerados em série.

Discussão: A discussão será feita com base nos resultados obtidos no estudo.

Conclusão: Uma conclusão será tirada dependendo dos resultados e discussão.