Эффективность и безопасность тербинафина и итраконазола

Инфекции дерматофитов являются распространенными грибковыми инфекциями, обостряющимися в жарком и влажном климате. В недавнем прошлом в Бангладеш были отмечены беспрецедентные изменения в эпидемиологии, клинических особенностях и реакции на лечение дерматофитных инфекций, при этом у многих пациентов наблюдалась неэффективность лечения и хронический рецидивирующий дерматомикоз. Тербинафин и итраконазол обычно используются в качестве пероральных противогрибковых средств. Недостаток оригинальных исследований, особенно в Бангладеш, показывающих, что дерматофития становится огромной угрозой как для пациента, так и для лечащего врача. Тербинафин является фунгицидным препаратом и действует путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, который превращает сквален в ланостерол. Итраконазол в основном является фунгистатическим препаратом, который действует за счет ингибирования фермента 14α-деметилазы. Многие дерматологи начали использовать более высокие дозы и комбинированные схемы противогрибковых препаратов для решения этой проблемы. Однако такие схемы не были утверждены. Таким образом, это исследование предназначено для оценки эффективности тербинафина и итраконазола в обычных и повышенных дозах и в комбинации при лечении дерматомикоза туловища, пахового дерматомикоза и лицевого дерматомикоза.

Цели:

1. Общие: оценить эффективность и безопасность тербинафина и итраконазола в обычных и повышенных дозах и в комбинации с дерматофитиями у пациентов, посещающих амбулаторное отделение дерматологии и венерологии в больнице Медицинского колледжа Дакки.

2. Специфический:

   • Оценить эффективность и безопасность тербинафина в обычных и повышенных дозах у пациентов с дерматофитией, находящихся на лечении в амбулаторном отделении дерматологии и венерологии больницы Медицинского колледжа Дакки.
   • Оценить эффективность и безопасность итраконазола в обычных и повышенных дозах у пациентов с дерматофитией, находящихся на лечении в амбулаторном отделении дерматологии и венерологии больницы Медицинского колледжа Дакки.
   • Оценить эффективность и безопасность тербинафина и итраконазола в комбинации с пациентами с дерматофитиями, лечащимися в амбулаторном отделении дерматологии и венерологии больницы Медицинского колледжа Дакки.
   • Наблюдение за побочными эффектами тербинафина и итраконазола в обычных и повышенных дозах и в сочетании с дерматофитиями у пациентов, посещающих амбулаторное отделение дерматологии и венерологии в больнице Медицинского колледжа Дакки.

Методология:

Дизайн исследования: рандомизированное исследование в параллельных группах. Место исследования: Кафедра дерматологии и венерологии, Больница Медицинского колледжа Дакки (DMCH), Дакка Период исследования: Исследование будет проводиться в течение шести месяцев с момента утверждения протокола.

Исследуемая группа: пациенты с дерматофитией, посещавшие отделение дерматологии и венерологии на открытом воздухе больницы Медицинского колледжа Дакки в течение периода исследования.

Метод выборки: простая случайная выборка

Этическое соображение:

Одобрение исследования будет получено от Комитета по этике Медицинского колледжа Дакки, Дакка, до начала исследования. Цель исследования и его процедура, потенциальные риски и преимущества будут объяснены пациентам на легко понятном местном языке. Все участвующие субъекты будут уверены, что они будут иметь полное право выйти из исследования в любое время по любой причине, и их отказ от участия или выход из исследования в любом случае не помешает их лечению. Они также будут уверены, что все предоставленные ими записи будут храниться в тайне и не будут разглашаться в любом случае, кроме как в целях исследования. Затем у них будет запрошено информированное согласие, и будут включены только те пациенты, которые добровольно согласятся на участие в исследовании.

Размер образца:

Размер выборки рассчитывается по следующей формуле P1 = 90 (доля переменной исхода настоящего исследования) P2 = 50 (известная доля исторического контроля) α = 0,05 при 5% уровне значимости β = 0,1 при 90% мощности где f (α,β) — функция от α и β, значения которых равны 10,5, т. е. n=22,3. Таким образом, желаемый размер выборки из 25 пациентов в каждой группе был рассчитан с учетом показателей излечения 50% (на основе текущих данных об эффективности итраконазола в Индии) и 90% (доля переменной исхода настоящего исследования для комбинированной терапии тербинафин с итраконазолом) с частотой ошибок I типа 0,05, частотой ошибок II типа 0,1. При распределении 1:1 и принимая во внимание, что процент отсева составляет 20%, окончательный расчетный размер выборки составляет 150 человек.

Изучаемые переменные:

1. Социально-демографические переменные:

   • Возраст
   • Секс
   • Семейное положение
   • Занятие
   • Резиденция
   • Религия
   • История семьи

2. Клинические переменные:

   • Задействованные сайты
   • Степень общего улучшения — степень I (1-25%), степень II (26-50%), степень III (51-75%) и степень IV (76-100%)11
   • Типы - дерматофития туловища, дерматомикоз крурис и дерматомикоз лицевой

3. Лабораторные переменные:

   • Си-Би-Си,
   • ЛФТ,
   • РФТ,
   • КОН-микроскопия и
   • ЭКГ

Операционные определения:

Дерматофития: Дерматофития — это поверхностная инфекция, вызываемая группой грибов, дерматофитов. Инфекция распространена во всем мире с более высокой распространенностью в тропических странах.

Tinea corporis: Tinea corporis относится к любой дерматофитии голой кожи, кроме ладоней, подошв и паха.

Tinea cruris: Tinea cruris — это дерматофития паха, гениталий, лобка, а также промежностной и перианальной кожи.

Tinea faciei: Tinea faciei — дерматофития лица. BSA: Вовлечение площади поверхности тела (BSA) будет рассчитываться с использованием «Правила ладони». Суммарная ладонная поверхность ладони и пять пальцев пациента были вместе взяты эквивалентными 1%28.

PGA: Шкала общего улучшения врача (PGA): общее улучшение будет оцениваться как степень I (1-25%), степень II (26-50%), степень III (51-75%) и степень IV (76). -100%) улучшение общих клинических симптомов в конце терапии.10 Эффективность: В медицине эффективность можно определить как способность вмешательства (лекарства или хирургического вмешательства) производить желаемый положительный эффект.

Безопасность: безопасность лекарств относится к частоте побочных эффектов лекарств, возникающих при лечении (т. физическая или лабораторная токсичность), которые могут быть связаны с препаратом. Они появляются во время лечения и не присутствовали до лечения, или они усиливаются во время лечения по сравнению с состоянием до лечения.

Процедура исследования:

Отбор участников: сто пятьдесят пациентов, отвечающих критериям отбора, будут случайным образом распределены в пять параллельных лечебных групп на основе лотереи, и каждая группа будет состоять из 30 пациентов (соотношение распределения 1:1:1:1:1). Распределение будет скрыто с использованием последовательно пронумерованных, запечатанных, непрозрачных конвертов, которые будут содержать код распределения, написанный на сложенной бумаге; конверты будут вскрыты после регистрации пациентов. И генерация случайной последовательности, и сокрытие распределения будут выполняться лицом, не имеющим отношения к исследованию. Соскобы кожи берут при поступлении.

Согласие и набор: Пациенты должны получить засвидетельствованное, письменное и информированное согласие. Всем пациенткам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения. Пациент будет оцениваться на основе анамнеза и клинических данных, а диагноз впоследствии будет подтвержден обследованием KOH.

Исходная информация: Социально-демографические характеристики будут оцениваться по полу, возрасту, религии, роду занятий, семейному положению и месту жительства. Участников также спросят об истории дерматофитии среди членов семьи. Подробная информация о вовлеченных участках при представлении и клиническом течении поражений будет зарегистрирована. Клиническое обследование проводится на основе визуального осмотра и пальпации. Будут записаны данные о расположении, размере, клинической картине поражений и клиническом течении. Повреждения кожи будут обнаружены во время обследования и будут фотографироваться с помощью цифровой камеры при каждом посещении. Следующие данные будут записаны для каждого пациента: пораженная площадь поверхности тела, проведенное лечение, результаты микроскопии и исследования на исходном уровне.

Пациентов будут оценивать на предмет серьезности клинических параметров, а именно зуда, эритемы и шелушения, с использованием четырехбалльной шкалы: 0 = нет, l = легкая, 2 = умеренная и 3 = сильная. Наиболее тяжелое поражение будет определено как индексное поражение, из которого будут выполняться соскоб и микроскопия КОН на исходном уровне, а затем во время последующих посещений. Исследования будут проводиться на исходном уровне: LFT и ЭКГ для групп итраконазола и LFT и CBC в группе тербинафина. RFT будет проводиться для всех групп. В комбинации будут выполнены общий анализ крови, КТЛ, РТП и ЭКГ.

Общая оценка: пациенты будут оцениваться по тяжести клинических параметров, а именно зуда, эритемы и шелушения, с использованием четырехбалльной шкалы: 0 = нет, l = легкая, 2 = умеренная и 3 = сильная. Все пациенты будут наблюдаться на исходном уровне, через 2 недели, 4, 6 и 8 недель с повторным обследованием KOH из того же места, где это необходимо. Общее улучшение оценивается как I степень (1-25%), II степень (26-50%), III степень (51-75%) и IV степень (76-100%). окончание терапии.

Конфиденциальность: в этом исследовании будет строго соблюдаться конфиденциальность, анонимность и конфиденциальность данных, идентифицирующих любого пациента. Данные, полученные от участников, будут закодированы и рассматриваться как конфиденциальные и будут храниться под замком исследователя только для целевого использования.

Срок участия: шесть месяцев.

Выступление: Пять параллельных исследовательских групп будут следующими:

1. Тербинафин 250 мг/день: T 1
2. Итраконазол 200 мг/день: I 1
3. Тербинафин 250 мг + итраконазол 200 мг/день: T + I
4. Тербинафин 500 мг/сут в два приема: T 2
5. Итраконазол 400 мг/сут в два приема: I 2

Системные препараты:

Больным будет назначен выделенный противогрибковый препарат. Всем пациентам будут давать препараты одной и той же марки, чтобы исключить межбрендовую вариабельность эффективности лечения. Пациенты будут получать антигистаминные препараты (фексофенадин 180 мг). Пациентов попросят приносить использованные полоски с лекарствами и те, которые используются, при каждом посещении. Им будут напоминать о необходимости принимать лекарства в соответствии с предписаниями при каждом посещении и получать лечение в течение 2 недель. Пациентам будет рекомендовано не использовать любое другое лечение.

Местная терапия: местные противогрибковые препараты не назначаются. Всем участникам будут выданы смягчающие средства.

Приверженность: приверженность будет регистрироваться в дневнике лечения, который будет действовать как памятка для информирования о посещениях больницы. При посещении больницы будет проведено дополнительное обучение, если будет замечено, что участник неправильно понимает график лечения.

Последующее наблюдение: зарегистрированные пациенты будут вызываться для последующего наблюдения каждые две недели, в общей сложности восемь недель. Следующие данные будут записаны для каждого пациента: пораженная площадь поверхности тела, PGA, проведенное лечение, результаты микроскопии, исследования на исходном уровне и последующие наблюдения, а также данные последующего наблюдения. Исследования будут проводиться при каждом втором посещении, в группах итраконазола будут повторяться LFT и ЭКГ, а в группе тербинафина – LFT и CBC. RFT будет проводиться при каждом втором посещении для всех групп. В комбинированной группе LFT, общий анализ крови и ЭКГ будут повторяться при каждом втором посещении. Наиболее тяжелое поражение будет определено как индексное поражение, из которого будут выполняться соскоб и микроскопия КОН на исходном уровне, а затем во время последующих посещений. Пациенты, которые не смогут наблюдаться в течение двух последовательных визитов, будут считаться потерянными для последующего наблюдения и будут считаться выбывшими.

Модификация лечения после клинического ответа или побочных эффектов:

По истечении 4 недель те, у кого не будет или менее 25% клинического улучшения (общая степень улучшения I), будут помечены как «полные неудачи» и получат альтернативное лечение (любое лечение из остальных четырех вариантов); в то время как пациентам с частичным клиническим ответом (степень общего улучшения II и III) будет предложено продолжить такое же лечение в течение последующих 4 недель. если какие-либо побочные эффекты возникают в какой-либо момент периода лечения, лечение будет продолжено альтернативным препаратом.

Сбор данных и управление: Разрешение будет получено от каждого участника-добровольца с использованием письменной формы согласия. После получения согласия участников для сбора демографической информации будет использоваться стандартная анкета. Пациенты будут опрошены лицом к лицу исследователем с целью сбора данных. Все индивидуальные исследования будут подвергнуты полной оценке анамнеза и клиническому обследованию, включая клинические параметры, а именно зуд, эритему, шелушение и поражение поверхности тела.

Оценка безопасности: Все нежелательные явления (НЯ) будут оцениваться по тяжести и связи с тербинафином и итраконазолом при каждом посещении. Несколько случаев одного и того же НЯ будут учитываться только один раз для каждого пациента. Лабораторные измерения также будут включены для оценки безопасности.

Прекращение участия в исследовании: Каждый пациент будет иметь полное право участвовать или отказаться или даже выйти из исследования в любой момент времени.

Хранение: Наркотики будут храниться при комнатной температуре. Запрещенные лекарства: Любое вмешательство при дерматофитии, кроме тех, которые предусмотрены в исследовании, будет строго запрещено.

Статистический анализ. Параметрический однофакторный дисперсионный анализ (F-критерий) будет применяться для определения средних различий между пятью группами лечения. Тест хи-квадрат будет использоваться для выявления существенных различий в пропорциях между группами лечения, а также для проверки значимости изменения исходного уровня по сравнению с различными последующими наблюдениями в группах. Уровень значимости будет установлен на уровне 5%, а значение p<0,05 будет считаться значимым. Пациенты, которые будут исключены из исследования из-за нежелательных явлений или отсутствия наблюдения, не будут включены в данные для статистического анализа.

Стратегия обеспечения качества: Для обеспечения надлежащего качества процедуры сбора данных сначала было составлено рабочее руководство. Затем был выбран размер выборки. Была составлена ​​стандартная анкета. Затем анкета была предварительно протестирована. Предварительное тестирование гарантирует, что респонденты смогут понять вопросник и ответить на него соответствующим образом.

Использование результатов: данные, полученные в результате этого исследования, могут быть полезны дерматологам для оценки лечения дерматофитии. Кроме того, результаты предлагаемого исследования могут служить отправной точкой. Данные для проведения дальнейших исследований в больших масштабах.

Помещения: Ресурсы, оборудование, предметы (люди) и т. д., необходимые для исследования]: Все помещения имеются в больнице Медицинского колледжа Дакки, Дакка. Никаких дополнительных помещений не потребуется.

Наблюдение и результаты: Результат исследования и статистического анализа будет представлен таблицами, рисунками, графиками, диаграммами, диаграммами, фотографиями и т.д. Все они должны иметь собственные легенды (т. е. название) и быть пронумерованы.

Обсуждение: Обсуждение будет проводиться на основе результатов, полученных в ходе исследования.

Заключение: В зависимости от результатов и обсуждения будет сделан вывод.