Werkzaamheid en veiligheid van Terbinafine en Itraconazol

Dermatofyteninfecties zijn veel voorkomende schimmelinfecties die worden verergerd door hete en vochtige klimaten. Ongekende veranderingen in de epidemiologie, klinische kenmerken en responsiviteit op de behandeling van dermatofyteninfecties zijn in het recente verleden opgemerkt in Bangladesh, waarbij veel patiënten therapiefalen en chronisch recidiverende tinea vertoonden. Terbinafine en itraconazol zijn hiervoor veelgebruikte orale antischimmelmiddelen. Er is een gebrek aan originele studies, vooral in Bangladesh, die laten zien dat dermatofytose een enorme bedreiging wordt voor zowel de patiënt als de behandelend arts. Terbinafine is een fungicide geneesmiddel en werkt door remming van het enzym squaleenepoxidase dat squaleen omzet in lanosterol. Itraconazol is in feite een fungistatisch medicijn dat werkt door remming van het enzym 14α-demethylase. Veel dermatologen zijn begonnen met het gebruik van hogere doses en combinatieregimes van antischimmelmiddelen om dit probleem tegen te gaan. Dergelijke regimes zijn echter niet gevalideerd. Daarom is deze studie opgezet om de werkzaamheid van terbinafine en itraconazol te evalueren in conventionele en verhoogde doseringen en in combinatie bij de behandeling van tinea corporis, tinea cruris en tinea faciei.

Doelstellingen:

1. Algemeen: Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van terbinafine en itraconazol in conventionele en verhoogde doses en in combinatie met dermatofytosepatiënten die de polikliniek Dermatologie en Venereologie in het Dhaka Medical College Hospital bezoeken.

2. Specifiek:

   • Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van terbinafine in conventionele en verhoogde doses bij dermatofytosepatiënten die aanwezig zijn op de polikliniek Dermatologie en Venereologie in het Dhaka Medical College Hospital.
   • Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van itraconazol in conventionele en verhoogde doses bij dermatofytosepatiënten die de polikliniek Dermatologie en Venereologie in het Dhaka Medical College Hospital bezoeken.
   • Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van terbinafine en itraconazol in combinatie met dermatofytosepatiënten die aanwezig zijn op de polikliniek Dermatologie en Venereologie in het Dhaka Medical College Hospital.
   • Observeren van de bijwerkingen van terbinafine en itraconazol in conventionele en verhoogde doses en in combinatie met dermatofytosepatiënten die de polikliniek Dermatologie en Venereologie in het Dhaka Medical College Hospital bezoeken.

Methodologie:

Studieopzet: gerandomiseerde proef met parallelle groepen. Plaats van studie: Afdeling Dermatologie en Venereologie, Dhaka Medical College Hospital (DMCH), Dhaka Studieperiode: De studie zal worden uitgevoerd gedurende een periode van zes maanden vanaf de goedkeuring van het protocol.

Studiepopulatie: De dermatofytosepatiënten die tijdens de studieperiode de buitenafdeling Dermatologie & Venereologie van het Dhaka Medical College Hospital bezochten.

Bemonsteringsmethode: eenvoudige willekeurige bemonstering

Ethische overweging:

Goedkeuring voor de studie zal voorafgaand aan de aanvang van de studie worden verkregen van de ethische beoordelingscommissie van de Dhaka Medical College, Dhaka. Het doel van de studie en de procedure, mogelijke risico's en voordelen zullen aan de patiënten worden uitgelegd in een gemakkelijk te begrijpen lokale taal. Alle deelnemende proefpersonen zullen er zeker van zijn dat ze het volledige recht hebben om zich op elk moment en om welke reden dan ook uit het onderzoek terug te trekken en hun weigering om deel te nemen of terugtrekking uit het onderzoek zou hun behandeling hoe dan ook niet belemmeren. Ze zullen er ook zeker van zijn dat alle door hen verstrekte gegevens vertrouwelijk worden behandeld en hoe dan ook niet openbaar worden gemaakt, behalve voor het doel van het onderzoek. Vervolgens wordt van hen geïnformeerde toestemming gevraagd en worden alleen de patiënten opgenomen die vrijwillig toestemming geven voor deelname aan het onderzoek.

Steekproefgrootte:

De steekproefomvang wordt berekend met behulp van de volgende formule P1 = 90 (aandeel van de uitkomstvariabele van de huidige studie) P2 = 50 (bekend aandeel van een historische controle) α = 0,05 bij 5% significantieniveau β= 0,1 bij 90% vermogen waarbij f (α,β) een functie is van α en β, waarvan de waarde 10,5 is dus n=22,3 Dus werd een gewenste steekproefomvang van 25 patiënten in elke groep berekend rekening houdend met genezingspercentages van 50% (gebaseerd op huidige gegevens over de effectiviteit van itraconazol in India) en 90% (aandeel van de uitkomstvariabele van de huidige studie voor combinatietherapie van terbinafine met itraconazol), met een type I foutenpercentage van 0,05, een type II foutenpercentage van 0,1. Door een 1:1 toewijzing te nemen en de uitvalpercentages op 20% te schatten, is de uiteindelijke berekende steekproefomvang 150.

Te bestuderen variabelen:

1. Sociaal-demografische variabelen:

   • Leeftijd
   • Seks
   • Burgerlijke staat
   • Bezigheid
   • Residentie
   • Religie
   • Familiegeschiedenis

2. Klinische variabelen:

   • Sites betrokken
   • Globale verbetering graad-graad I (1-25%), graad II (26-50%), graad III (51-75%) en graad IV (76-100%)11
   • Soorten - tinea corporis, tinea cruris en tinea faciei

3. Laboratoriumvariabelen:

   • CBC,
   • ALS T,
   • RFT,
   • KOH-microscopie en
   • ECG

Operationele definities:

Dermatofytose: Dermatofytose is een oppervlakkige infectie veroorzaakt door een groep schimmels, dermatofyten. De infectie komt wereldwijd veel voor met een hogere prevalentie in tropische landen.

Tinea corporis: Tinea corporis verwijst naar elke dermatofytose van de kale huid behalve handpalmen, voetzolen en de lies.

Tinea cruris: Tinea cruris is een dermatofytose van de lies, genitaliën, schaamstreek en perineale en perianale huid.

Tinea faciei: Tinea faciei is een dermatofytose van het gezicht. BSA: Betrokkenheid van het lichaamsoppervlak (BSA) wordt berekend aan de hand van de 'Rule of palm'. Het totale palmaire oppervlak van de handpalm en de vijf vingers van de patiënt werden samen gelijkgesteld aan 1%28.

PGA: De globale verbeteringsschaal (PGA) van de arts: De globale verbetering wordt beoordeeld als graad I (1-25%), graad II (26-50%), graad III (51-75%) en graad IV (76%). -100%) verbetering van de algehele klinische symptomen aan het einde van de therapie.10 Werkzaamheid: In de geneeskunde kan werkzaamheid worden gedefinieerd als het vermogen van een interventie (een medicijn of operatie) om het gewenste gunstige effect te produceren.

Veiligheid: Geneesmiddelveiligheid verwijst naar de frequentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van geneesmiddelen (d.w.z. fysische of laboratoriumtoxiciteit) die mogelijk verband kunnen houden met het geneesmiddel. Ze ontstaan ​​tijdens de behandeling en waren vóór de behandeling niet aanwezig, of ze worden tijdens de behandeling erger in vergelijking met de toestand vóór de behandeling.

Studieprocedure:

Selectie deelnemers: Honderdvijftig patiënten die aan de selectiecriteria voldoen, worden willekeurig toegewezen aan vijf parallelle behandelingsgroepen op basis van loterij en elke groep zal 30 patiënten bevatten (toewijzingsverhouding 1: 1: 1: 1:1). De toewijzing zal worden verborgen met behulp van opeenvolgend genummerde, verzegelde, ondoorzichtige enveloppen, die de toewijzingscode op gevouwen papier zullen bevatten; de enveloppen worden geopend na inschrijving van de patiënten. Zowel het genereren van willekeurige reeksen als het verbergen van toewijzingen zal worden gedaan door een persoon die geen verband houdt met het proces. Bij inschrijving worden er huidafkrabsels gemaakt.

Toestemming en werving: Getuige, schriftelijke en geïnformeerde toestemming zal door de patiënten worden genomen. Alle vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zullen worden geadviseerd om zwangerschap tijdens de behandeling te vermijden. De patiënt wordt geëvalueerd op basis van anamnese en klinische bevindingen en de diagnose wordt vervolgens bevestigd door KOH-onderzoek.

Basisinformatie: Sociaal-demografische kenmerken zullen worden beoordeeld in termen van geslacht, leeftijd, religie, beroep, burgerlijke staat en woonplaats. Deelnemers zullen ook worden gevraagd naar de geschiedenis van dermatofytose bij familieleden. Details van betrokken sites bij de presentatie en het klinische verloop van de laesies zullen worden geregistreerd. Klinisch onderzoek zal worden uitgevoerd op basis van visuele inspectie en palpatie. Gegevens over locatie, grootte, klinische presentatie van de laesies en het klinisch beloop worden geregistreerd. Huidlaesies zullen tijdens het onderzoek worden aangetroffen en zullen bij elk bezoek met een digitale camera worden gefotografeerd. De volgende gegevens worden voor elke patiënt geregistreerd: aangetast lichaamsoppervlak, gegeven behandeling, microscopieresultaten en onderzoeken bij baseline.

Patiënten zullen worden beoordeeld op de ernst van klinische parameters, namelijk jeuk, erytheem en schilfering met behulp van de vierpuntsschaal: 0 = geen, l = licht, 2 = matig en 3 = ernstig. De meest ernstige laesie zal worden geïdentificeerd als de indexlaesie, waarvan schrapen en KOH-microscopie zullen worden uitgevoerd bij baseline en vervolgens bij vervolgbezoeken. De onderzoeken die bij baseline worden uitgevoerd zijn LFT en ECG voor de itraconazolgroepen en LFT en CBC voor de terbinafinegroep. RFT zal worden gedaan voor alle groepen. In combinatie zullen CBC, LFT, RFT en ECG worden gedaan.

Globale beoordeling: Patiënten zullen worden beoordeeld op de ernst van klinische parameters, namelijk jeuk, erytheem en schilfering met behulp van de vierpuntsschaal: 0 = geen, l = licht, 2 = matig en 3 = ernstig. Alle patiënten worden gevolgd bij baseline, 2 weken, 4, 6 en 8 weken met herhaald KOH-onderzoek op dezelfde plaats, waar nodig. De globale verbetering zal worden beoordeeld als graad I (1-25%), graad II (26-50%), graad III (51-75%) en graad IV (76-100%). einde van de therapie.

Vertrouwelijkheid: in deze studie zullen privacy, anonimiteit en vertrouwelijkheid van gegevensinformatie die een patiënt identificeert, strikt worden gehandhaafd. Gegevens van de deelnemers worden gecodeerd en als vertrouwelijk beschouwd en worden alleen voor doelbewust gebruik achter slot en grendel van de onderzoeker bewaard.

Tijdlijn deelnemer: zes maanden.

Interventie: Vijf parallelle studiegroepen zullen als volgt zijn:

1. Terbinafine 250 mg/dag: T 1
2. Itraconazol 200 mg/dag: I 1
3. Terbinafine 250 mg + Itraconazol 200 mg/dag: T + I
4. Terbinafine 500 mg/dag verdeeld over twee doses: T 2
5. Itraconazol 400 mg/dag verdeeld over twee doses: I 2

Systemische medicijnen:

Patiënten krijgen het toegewezen antischimmelmiddel voorgeschreven. Alle patiënten krijgen hetzelfde merk medicijnen om variabiliteit tussen merken in de werkzaamheid van de behandeling uit te sluiten. Patiënten krijgen antihistaminica (fexofenadine 180 mg). Patiënten zullen worden gevraagd om bij elk bezoek gebruikte strips en medicijnen mee te nemen. Ze worden eraan herinnerd om de medicijnen in te nemen zoals voorgeschreven bij elk bezoek en krijgen de behandeling gedurende 2 weken. Patiënten wordt geadviseerd om geen andere behandeling te gebruiken.

Topische therapie: Topische antischimmelmiddelen worden niet voorgeschreven. Verzachtend middel zal aan alle deelnemers worden gegeven.

Therapietrouw: Therapietrouw zal worden vastgelegd in een behandelingsdagboek, dat zal dienen als hulpmiddel bij het maken van afspraken in het ziekenhuis. Tijdens het ziekenhuisbezoek zal aanvullende training worden gegeven als wordt opgemerkt dat de deelnemer het behandelingsschema verkeerd zal begrijpen.

Follow-up: De ingeschreven patiënten worden gedurende in totaal acht weken om de twee weken opgeroepen voor follow-up. De volgende gegevens worden voor elke patiënt geregistreerd: aangetast lichaamsoppervlak, PGA, gegeven behandeling, microscopieresultaten, onderzoeken bij baseline en daaropvolgende follow-ups, en follow-upgegevens. Bij elk tweede bezoek zullen onderzoeken worden uitgevoerd, LFT en ECG zullen worden herhaald in de itraconazolgroepen en LFT en CBC in de terbinafinegroep. RFT zal worden gedaan bij elk tweede bezoek voor alle groepen. In de combinatiegroep worden LFT, CBC en ECG bij elk tweede bezoek herhaald. De meest ernstige laesie zal worden geïdentificeerd als de indexlaesie, waarvan schrapen en KOH-microscopie zullen worden uitgevoerd bij baseline en vervolgens bij vervolgbezoeken. Patiënten die er twee opeenvolgende bezoeken niet in slagen om de follow-up op te volgen, worden beschouwd als verloren voor de follow-up en worden behandeld als drop-outs.

Aanpassing van de behandeling na klinische respons of bijwerkingen:

Aan het einde van 4 weken zullen degenen die geen of minder dan 25% klinische verbetering vertonen (globale verbeteringsgraad I) worden bestempeld als 'volledig mislukt' en krijgen ze een alternatieve behandeling (elke behandeling van de overige vier opties); terwijl degenen met een gedeeltelijke klinische respons (algemene verbeteringsgraad II en III) gevraagd zullen worden om dezelfde behandeling gedurende de daaropvolgende 4 weken voort te zetten. als er op enig moment tijdens de behandelingsperiode bijwerkingen optreden, wordt de behandeling voortgezet met het alternatieve geneesmiddel.

Gegevensverzameling en -beheer: Toestemming wordt van elke vrijwillige deelnemer gevraagd door middel van een schriftelijk toestemmingsformulier. Na toestemming van de deelnemers te hebben verkregen, wordt een standaard vragenlijstgegevensblad gebruikt om demografische informatie te verzamelen. De patiënten worden face-to-face geïnterviewd door de onderzoeker om gegevens te verzamelen. Het hele onderzoek van het individu zal worden onderworpen aan een volledige beoordeling van de geschiedenis en klinisch onderzoek, inclusief klinische parameters zoals jeuk, erytheem, schilfering en betrokkenheid van het lichaamsoppervlak.

Veiligheidsevaluatie: Alle bijwerkingen (AE's) zullen bij elk bezoek worden beoordeeld op ernst en verband met terbinafine en itraconazol. Meerdere voorvallen van dezelfde AE ​​worden slechts één keer geteld voor elke patiënt. Laboratoriummetingen zullen ook worden opgenomen voor veiligheidsevaluatie.

Terugtrekking van studiedeelnemers: Elke patiënt heeft elk recht om op elk moment deel te nemen of te weigeren of zich zelfs terug te trekken uit de studie.

Opslag: Geneesmiddelen worden bij kamertemperatuur bewaard. Verboden medicijnen: Elke ingreep voor dermatofytose, naast diegene die in de proef worden verstrekt, is specifiek verboden.

Statistische analyse: Er zal een parametrische one-way variantieanalyse (F-test) worden toegepast om de gemiddelde verschillen tussen de vijf behandelingsgroepen te achterhalen. De chi-kwadraattoets zal worden gebruikt om significante verschillen in de proporties tussen behandelingsgroepen te vinden en zal ook worden gebruikt om de significantie van de verandering van baseline tot verschillende follow-ups binnen de groepen te testen. Het significantieniveau wordt vastgesteld op 5% en p< 0,05 wordt als significant beschouwd. Patiënten die worden uitgesloten van het onderzoek vanwege bijwerkingen of verlies voor follow-up, worden niet opgenomen in de gegevens voor statistische analyse.

Kwaliteitsborgingsstrategie: Om een ​​goede kwaliteit van de dataverzamelingsprocedure te waarborgen, is eerst een werkhandboek gemaakt. Vervolgens is er een steekproefgrootte gekozen. Er is een standaardvragenlijst gemaakt. Daarna werd de vragenlijst 16 keer gepretest. De pretest zorgt ervoor dat de respondenten de vragenlijst kunnen begrijpen en dienovereenkomstig kunnen beantwoorden.

Gebruik van resultaten: de gegevens die uit dit onderzoek zijn gegenereerd, kunnen voor dermatologen nuttig zijn om de behandeling van dermatofytose te evalueren. Bovendien kunnen de bevindingen van het voorgestelde onderzoek als uitgangspunt dienen. Data om verder onderzoek op grote schaal uit te voeren.

Faciliteiten: Middelen, apparatuur, proefpersonen (mensen), enz. die nodig zijn voor de studie]: Alle faciliteiten zijn beschikbaar in het Dhaka Medical College Hospital, Dhaka. Er zijn geen extra voorzieningen nodig.

Observatie en resultaten: Het resultaat van de studie en statistische analyse zal worden gepresenteerd door middel van tabellen, figuren, grafieken, diagrammen, grafieken, foto's, enz. Al deze moeten hun eigen legendes (d.w.z. titel) hebben en serieel genummerd zijn.

Discussie: Discussie zal plaatsvinden op basis van de resultaten van het onderzoek.

Conclusie: Afhankelijk van de resultaten en discussie zal er een conclusie worden getrokken.