Eficacia y seguridad de terbinafina e itraconazol

Las infecciones por dermatofitos son infecciones fúngicas comunes que se agravan con los climas cálidos y húmedos. Recientemente se han observado cambios sin precedentes en la epidemiología, las características clínicas y la capacidad de respuesta al tratamiento de las infecciones por dermatofitos en Bangladesh, con muchos pacientes que presentan fracaso del tratamiento y tiña crónica recidivante. La terbinafina y el itraconazol son agentes antimicóticos orales comúnmente utilizados para el mismo. Hay una escasez de estudios originales, especialmente en Bangladesh, que describan que la dermatofitosis se convierte en una gran amenaza tanto para el paciente como para el médico tratante. La terbinafina es un fármaco fungicida y actúa inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que convierte el escualeno en lanosterol. El itraconazol es básicamente un fármaco fungistático que actúa mediante la inhibición de la enzima 14α-desmetilasa. Muchos dermatólogos han comenzado a usar dosis más altas y regímenes combinados de antimicóticos para contrarrestar este problema. Sin embargo, tales regímenes no han sido validados. Por lo tanto, este estudio está diseñado para evaluar la eficacia de terbinafina e itraconazol en dosis convencionales y aumentadas y en combinación en el tratamiento de tinea corporis, tinea cruris y tinea faciei.

Objetivos:

1. General: Evaluar la eficacia y seguridad de terbinafina e itraconazol en dosis convencionales y aumentadas y en combinación con pacientes con dermatofitosis que asisten al departamento ambulatorio de Dermatología y Venereología en el Dhaka Medical College Hospital.

2. Específico:

   • Evaluar la eficacia y la seguridad de la terbinafina en dosis convencionales y aumentadas en pacientes con dermatofitosis que acuden al departamento ambulatorio de Dermatología y Venereología del Dhaka Medical College Hospital.
   • Evaluar la eficacia y seguridad de itraconazol en dosis convencionales y aumentadas en pacientes con dermatofitosis que asisten al departamento ambulatorio de Dermatología y Venereología en el Dhaka Medical College Hospital.
   • Evaluar la eficacia y seguridad de la terbinafina y el itraconazol en combinación con pacientes con dermatofitosis que asisten al departamento ambulatorio de Dermatología y Venereología en el Dhaka Medical College Hospital.
   • Observar los efectos secundarios de la terbinafina y el itraconazol en dosis convencionales y aumentadas y en combinación con pacientes con dermatofitosis que asisten al departamento ambulatorio de Dermatología y Venereología en el Dhaka Medical College Hospital.

Metodología:

Diseño del estudio: ensayo aleatorizado de grupos paralelos. Lugar de estudio: Departamento de Dermatología y Venereología, Dhaka Medical College Hospital (DMCH), Dhaka Período de estudio: El estudio se llevará a cabo durante un período de seis meses a partir de la aprobación del protocolo.

Población de estudio: Los pacientes con dermatofitosis que asistieron al departamento de Dermatología y Venereología al aire libre, Dhaka Medical College Hospital dentro del período de estudio.

Método de muestreo: Muestreo aleatorio simple

Consideración ética:

La aprobación para el estudio se obtendrá del comité de revisión ética de la facultad de medicina de Dhaka, Dhaka antes del comienzo del estudio. El propósito del estudio y su procedimiento, los riesgos potenciales y los beneficios se explicarán a los pacientes en un idioma local fácilmente comprensible. Se asegurará a todos los sujetos participantes que tendrán pleno derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo y que su negativa a participar o su retiro del estudio no obstaculizará su tratamiento de todos modos. También se les asegurará que todos los registros proporcionados por ellos se mantendrán confidenciales y no se divulgarán de ninguna manera excepto para el propósito del estudio. Luego se solicitará su consentimiento informado y sólo se incluirán los pacientes que voluntariamente consientan en participar en el estudio.

Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se calcula utilizando la siguiente fórmula P1 = 90 (proporción de la variable de resultado del presente estudio) P2 = 50 (proporción conocida de un control histórico) α = 0,05 en un nivel de significación del 5 % β= 0,1 en un poder del 90 % donde f (α,β) es una función de α y β, cuyos valores son 10,5, por lo que n=22,3 Por lo tanto, se calculó un tamaño de muestra deseado de 25 pacientes en cada grupo considerando tasas de curación del 50 % (basado en los datos actuales sobre la efectividad del itraconazol en la India) y del 90 % (proporción de la variable de resultado del presente estudio para la terapia combinada de terbinafina con itraconazol), con una tasa de error de tipo I de 0,05, una tasa de error de tipo II de 0,1. Tomando una asignación 1:1 y considerando que las tasas de deserción son del 20 %, el tamaño final de la muestra calculado es 150.

Variables a estudiar:

1. Variables sociodemográficas:

   • Edad
   • Sexo
   • Estado civil
   • Ocupación
   • Residencia
   • Religión
   • Historia familiar

2. Variables clínicas:

   • Sitios involucrados
   • Grado de mejora global: grado I (1-25 %), grado II (26-50 %), grado III (51-75 %) y grado IV (76-100 %)11
   • Tipos: tinea corporis, tinea cruris y tinea faciei

3. Variables de laboratorio:

   • CBC,
   • izquierda,
   • RFT,
   • Microscopía de KOH y
   • electrocardiograma

Definiciones operacionales:

Dermatofitosis: La dermatofitosis es una infección superficial causada por un grupo de hongos, los dermatofitos. La infección es común en todo el mundo con una mayor prevalencia en los países tropicales.

Tinea corporis: La tiña corporis se refiere a cualquier dermatofitosis de la piel lampiña, excepto las palmas de las manos, las plantas de los pies y la ingle.

Tinea cruris: La tiña cruris es una dermatofitosis de la ingle, los genitales, el área púbica y la piel perineal y perianal.

Tinea faciei: Tinea faciei es una dermatofitosis de la cara. BSA: la participación del área de superficie corporal (BSA) se calculará utilizando la 'regla de la palma'. Se tomó en conjunto la superficie palmar total de la palma y los cinco dedos del paciente equivalente al 1%28.

PGA: escala de mejora global del médico (PGA): la mejora global se clasificará como grado I (1-25 %), grado II (26-50 %), grado III (51-75 %) y grado IV (76 -100 %) de mejoría en los síntomas clínicos generales al final de la terapia.10 Eficacia: En medicina, la eficacia se puede definir como la capacidad de una intervención (un fármaco o una cirugía) para producir el efecto beneficioso deseado.

Seguridad: La seguridad del medicamento se refiere a la frecuencia de los efectos adversos del medicamento que surgen del tratamiento (es decir, toxicidad física o de laboratorio) que posiblemente podría estar relacionado con la droga. Surgen durante el tratamiento y no estaban presentes antes del tratamiento, o empeoran durante el tratamiento en comparación con el estado previo al tratamiento.

Procedimiento de estudio:

Selección de participantes: Ciento cincuenta pacientes que cumplan con los criterios de selección se asignarán aleatoriamente a cinco grupos de tratamiento paralelos sobre la base de una lotería y cada grupo contendrá 30 pacientes (proporción de asignación 1: 1: 1: 1: 1). La asignación se ocultará mediante sobres opacos, sellados y numerados secuencialmente, que contendrán el código de asignación escrito en papel doblado; los sobres se abrirán después de la inscripción de los pacientes. Tanto la generación de la secuencia aleatoria como la ocultación de la asignación serán realizadas por una persona no relacionada con el ensayo. Se tomarán raspados de piel en el momento de la inscripción.

Consentimiento y captación: Se tomará el consentimiento testificado, escrito e informado por parte de los pacientes. Se recomendará a todas las pacientes en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento. El paciente será evaluado sobre la base de la historia y los hallazgos clínicos y, posteriormente, el diagnóstico se confirmará mediante un examen con KOH.

Información de línea de base: Se evaluarán las características sociodemográficas en términos de género, edad, religión, ocupación, estado civil y lugar de residencia. También se preguntará a los participantes sobre el historial de dermatofitosis entre los miembros de la familia. Se registrarán los detalles de los sitios involucrados en la presentación y el curso clínico de las lesiones. El examen clínico se realizará en base a la inspección visual y la palpación. Se registrarán los datos de localización, tamaño, presentación clínica de las lesiones y curso clínico. Se encontrarán lesiones en la piel durante la encuesta y se fotografiarán con una cámara digital en cada visita. Se registrarán los siguientes datos para cada paciente: área de superficie corporal afectada, tratamiento dado, resultados de microscopía e investigaciones al inicio del estudio.

Se evaluará a los pacientes en cuanto a la gravedad de los parámetros clínicos, a saber, picor, eritema y descamación, utilizando una escala de cuatro puntos: 0 = ninguno, l = leve, 2 = moderado y 3 = grave. La lesión más grave se identificará como la lesión índice, a partir de la cual se realizará un raspado y microscopía con KOH al inicio y luego en las visitas de seguimiento. Las investigaciones que se realizarán al inicio son LFT y ECG para los grupos de itraconazol y LFT y CBC en el grupo de terbinafina. Se realizará RFT para todos los grupos. En combinación, se realizarán CBC, LFT, RFT y ECG.

Evaluación global: los pacientes serán evaluados en cuanto a la gravedad de los parámetros clínicos, a saber, picazón, eritema y descamación, utilizando una escala de cuatro puntos: 0 = ninguno, l = leve, 2 = moderado y 3 = grave. Todos los pacientes serán seguidos al inicio del estudio, 2 semanas, 4, 6 y 8 semanas con examen de KOH repetido desde el mismo sitio, cuando sea necesario. La mejoría global se clasificará como una mejoría de grado I (1-25 %), grado II (26-50 %), grado III (51-75 %) y grado IV (76-100 %) en los síntomas clínicos generales en el final de la terapia.

Confidencialidad: En este estudio, se mantendrá estrictamente la privacidad, el anonimato y la confidencialidad de los datos que identifiquen a cualquier paciente. Los datos tomados de los participantes se codificarán y se considerarán confidenciales y se mantendrán bajo llave bajo el investigador para uso exclusivo.

Plazo del participante: seis meses.

Intervención: Cinco grupos de estudio paralelos serán los siguientes:

1. Terbinafina 250 mg/día: T 1
2. Itraconazol 200 mg/día: I 1
3. Terbinafina 250 mg + Itraconazol 200 mg/día: T + I
4. Terbinafina 500 mg/día en dos dosis divididas: T 2
5. Itraconazol 400 mg/día en dos tomas divididas: I 2

Medicamentos sistémicos:

A los pacientes se les recetará el medicamento antimicótico asignado. Se administrará la misma marca de medicamentos a todos los pacientes para descartar variabilidad intermarca en la eficacia del tratamiento. Los pacientes recibirán antihistamínicos (fexofenadina 180 mg). Se les pedirá a los pacientes que traigan tiras de medicamentos usados ​​y en uso en cada visita. Se les recordará tomar los medicamentos según lo prescrito en cada visita y recibir el tratamiento durante 2 semanas. Se aconsejará a los pacientes que no utilicen ningún otro tratamiento.

Terapia tópica: No se prescribirán antifúngicos tópicos. Se dará emoliente a todos los participantes.

Adherencia: La adherencia se registrará en un diario de tratamiento, que actuará como ayuda memoria para informar las citas hospitalarias. Se proporcionará capacitación adicional en la visita al hospital si se nota que el participante no entenderá el programa de tratamiento.

Seguimiento: Se llamará a los pacientes inscritos para seguimiento cada dos semanas durante un total de ocho semanas. Se registrarán los siguientes datos para cada paciente: área de superficie corporal afectada, PGA, tratamiento dado, resultados de microscopía, investigaciones al inicio y seguimientos posteriores, y datos de seguimiento. Se realizarán investigaciones en cada segunda visita, LFT y ECG se repetirán en los grupos de itraconazol y LFT y CBC en el grupo de terbinafina. Se realizará RFT en cada segunda visita para todos los grupos. En el grupo de combinación, LFT, CBC y ECG se repetirán en cada segunda visita. La lesión más grave se identificará como la lesión índice, a partir de la cual se realizará un raspado y microscopía con KOH al inicio y luego en las visitas de seguimiento. Los pacientes que fallarán en el seguimiento durante dos visitas consecutivas se considerarán perdidos para el seguimiento y serán tratados como abandonos.

Modificación del tratamiento tras respuesta clínica o efectos adversos:

Al final de las 4 semanas, aquellos que no muestren una mejoría clínica o menos del 25 % (mejoría global grado I) se etiquetarán como "fracasos completos" y se les administrará un tratamiento alternativo (cualquier tratamiento de las cuatro opciones restantes); mientras que a aquellos con respuesta clínica parcial (grados de mejora global II y III) se les pedirá que continúen con el mismo tratamiento durante las siguientes 4 semanas. si se producen efectos secundarios en cualquier momento del período de tratamiento, se continuará con el medicamento alternativo.

Recopilación y gestión de datos: Se obtendrá el permiso de cada participante voluntario mediante el uso de un formulario de consentimiento por escrito. Después de obtener el consentimiento de los participantes, se utilizará una hoja de datos de cuestionario estándar para recopilar información demográfica. Los pacientes serán entrevistados cara a cara por el investigador con el propósito de recolectar datos. Todo el estudio del individuo estará sujeto a una evaluación completa de la historia y el examen clínico, incluidos los parámetros clínicos, a saber, prurito, eritema, descamación y afectación de la superficie corporal.

Evaluación de seguridad: Se evaluará la gravedad y la relación de todos los eventos adversos (EA) con la terbinafina y el itraconazol en cada visita. Las ocurrencias múltiples del mismo EA solo se contarán una vez para cada paciente. También se incluirán mediciones de laboratorio para la evaluación de la seguridad.

Retiro de los participantes del estudio: Cada paciente tendrá todo el derecho a participar o rechazar o incluso retirarse del estudio en cualquier momento.

Almacenamiento: Los medicamentos se almacenarán a temperatura ambiente. Medicamentos prohibidos: Queda expresamente prohibida cualquier intervención para la dermatofitosis, además de las previstas en el ensayo.

Análisis estadístico: Se aplicará un análisis de varianza unidireccional paramétrico (prueba F) para averiguar las diferencias medias entre los cinco grupos de tratamiento. La prueba de chi-cuadrado se usará para encontrar diferencias significativas en las proporciones entre los grupos de tratamiento y también se usará para probar la importancia del cambio desde el inicio hasta varios seguimientos dentro de los grupos. El nivel de significación se fijará en el 5% y se considerará significativo p< 0,05. Los pacientes que serán excluidos del estudio debido a eventos adversos o pérdidas durante el seguimiento no se incluirán en los datos para el análisis estadístico.

Estrategia de aseguramiento de la calidad: Para asegurar la adecuada calidad del procedimiento de recolección de datos, en primer lugar se elaboró ​​un manual de trabajo. Luego se seleccionó un tamaño de muestra. Se elaboró ​​un cuestionario estándar. Entonces el cuestionario fue de 16 pretest. La prueba previa garantiza que los encuestados puedan comprender el cuestionario y responder en consecuencia.

Utilización de los resultados: los datos generados a partir de este estudio pueden ser útiles para que los dermatólogos evalúen el tratamiento de la dermatofitosis. Además, los hallazgos del estudio propuesto pueden servir como referencia. Datos para emprender más investigaciones a gran escala.

Instalaciones: Recursos, equipos, sujetos (humanos), etc. necesarios para el estudio]: Todas las instalaciones están disponibles en el Hospital de la Facultad de Medicina de Dhaka, Dhaka. No se necesitarán instalaciones adicionales.

Observación y resultados: El resultado del estudio y análisis estadístico se presentará mediante tablas, figuras, gráficos, diagramas, cuadros, fotografías, etc. Todos estos deben tener sus propias leyendas (es decir, título) y estar numerados en serie.

Discusión: La discusión se realizará sobre la base de los resultados obtenidos del estudio.

Conclusión: Se sacará una conclusión dependiendo de los resultados y la discusión.