Studie ke zkoumání mechanických účinků dapagliflozinu samotného nebo v kombinaci s balcinrenonem ve srovnání s balcinrenonem a placebem na nakládání s tělesnými tekutinami a elektrolyty a energetický metabolismus u účastníků starších 50 let s chronickým onemocněním ledvin. (DapaBalci-Leap)
Natriureticko-ureotelová adaptace homeostázy tělesných tekutin během inhibice SGLT-2 a/nebo modulace mineralokortikoidního receptoru u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Čtyřramenná, dvojitě zaslepená, dvojitě figurální studie fáze 2 s paralelní skupinou ke zkoumání mechanických účinků dapagliflozinu, dapagliflozinu + balcinrenonu, balcinrenonu a placeba na homeostázu tělesných solutů a vody a energetický metabolismus u mužských a ženských účastníků přes 50 let věku s chronickým onemocněním ledvin.
Účelem této studie je prozkoumat mechanické účinky dapagliflozinu 10 mg, samotného nebo v kombinaci s balcinrenonem 150 mg, s balcinrenonem 150 mg a placebem, na způsob, jakým tělo zachází s elektrolyty a obsahem vody, a také účinky těchto intervencí. může mít energetický metabolismus u účastníků s chronickým onemocněním ledvin 3. stupně. Studované intervence budou podávány orálně, denně, navíc k současné terapii, po dobu 28 dnů. To nám umožní maximalizovat naši schopnost detekovat účinek léku a zároveň minimalizovat míru předčasného ukončení, která doprovází delší studie. Aby bylo možné porozumět různým mechanistickým účinkům těchto zásahů na energetický metabolismus, bude studie provedena na dvou studijních místech. Design studie a alokace léčby, délka léčby i analýza vzorků pro hodnocení primárního cílového bodu budou pro všechny účastníky na obou místech stejné. Proto budou od všech účastníků studie na obou místech odebírány vzorky moči a plazmy pro analýzu manipulace s vodou a elektrolytem.
Kromě primárního cílového bodu provede hlavní místo studie (Norimberk) metabolickou studii za účelem prozkoumání časných a pozdních účinků intervencí, zatímco druhé místo, Marseille, provede dílčí studii zobrazování k posouzení změn úroveň tkáně před a po léčbě.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Pracoviště v Norimberku bude provádět metabolomické analýzy a hodnocení metabolických změn délky života v erytrocytech; účastníci budou náhodně rozděleni do 1 ze 4 léčebných ramen, přičemž n=20 účastníků na rameno. Všichni účastníci v Norimberku podstoupí 3 studijní návštěvy: na začátku, 3. den (pro studium časného účinku intervence) a 28. den (pro pozdní metabolické účinky). Další návštěva studie bezpečnosti se uskuteční v den 7+/-1. Následná návštěva se uskuteční v den 28 +/- 7 po poslední dávce. Studijní postupy: lékařské vyšetření, výška, váha, krevní tlak (TK), srdeční frekvence (HR), 24h odběr a rozbor moči, odběr žilní krve. Toto pracoviště připraví vzorky žilní krve pro metabolomickou analýzu a provede protokol izolace erytrocytů pro hodnocení metabolismu erytrocytů. Místo v Marseille provede zobrazovací dílčí studii k vyhodnocení obsahu sodíku a vody v tkáni a svalového energetického metabolismu před a po studijním zásahu; účastníci budou náhodně rozděleni do 1 ze 4 léčebných ramen, přičemž n=10 účastníků na rameno.
Všichni účastníci v Marseille podstoupí 2 studijní návštěvy: na začátku (před zahájením intervence) a po 28 dnech léčby. Další návštěva studie bezpečnosti se uskuteční v den 7+/-1. Následná návštěva se uskuteční v den 28 +/- 7 po poslední dávce.
Studijní postupy: lékařské vyšetření, výška, váha, krevní tlak, srdeční frekvence, 24h odběr a rozbor moči, odběry žilní krve, MRI.
Během každé ze studijních návštěv na začátku a 28. den podstoupí účastníci 2 vyšetření magnetickou rezonancí:
23Na MRI sken pro hodnocení tkáňové zásoby sodíku a obsahu vody v ultravysokém poli (7T MRI) a spektroskopický sken pro hodnocení svalového energetického metabolismu (fosforová spektroskopie při 3T). Celková doba trvání skenů při každé studijní návštěvě bude přibližně 2 hodiny. Do vyšetřovací intervence bude přiděleno maximálně 150 účastníků, aby odpovídalo 20% úpadku po zahájení vyšetřovací intervence. K dokončení studie by bylo potřeba celkem 120 účastníků (30 na rameno). Zapsaný znamená souhlas účastníků nebo jejich právně přijatelných zástupců s účastí na klinické studii po dokončení procesu informovaného souhlasu. Potenciální účastníci, kteří jsou prověřováni za účelem stanovení způsobilosti pro studii, ale neúčastní se studie, nejsou považováni za zapsané, pokud protokol nestanoví jinak. Účastník bude považován za přihlášeného, pokud nebude informovaný souhlas odvolán před účastí na jakékoli studijní aktivitě po screeningu.
Účastníci této studie budou randomizováni do jednoho ze 4 léčebných ramen:
- Balcinrenon 150 mg (n=30)
- Balcinrenon 150 mg + Dapagliflozin 10 mg (n=30)
- Dapagliflozin 10 mg (n=30)
- Placebo (n=30) Pro každou skupinu dokončí 20 účastníků na skupinu studii v Norimberku (celkem n=80) a 10 účastníků na skupinu dokončí studii v Marseille (celkem n=40). V průběhu této studie není plánována žádná úprava dávky, ani pro dapagliflozin, ani pro balcinrenon.
Aby byl zajištěn interval mezi dávkami asi 24 hodin, měl by se lék užívat každý den ráno. Pokud dojde k vynechání dávky o více než 12 hodin, je třeba tuto dávku vynechat a další dávku užít podle plánu. Neměly by se užívat dvojnásobné dávky. Vzhledem ke krátké době trvání léčby v této studii (28 dní) nemůže dojít k žádnému dočasnému přerušení, protože to může ovlivnit metabolický fenotyp 3. a 28. den. Pokud tedy účastník potřebuje přerušit studijní intervenci, bude tento účastník ze studie vyřazen a nahrazen. Délka léčby bude 28 dní, maximálně 32 dní, aby byla umožněna flexibilita plánování.
Následná návštěva se uskuteční přibližně jeden měsíc (28 dní +/-7 dní) po skončení období intervence. Screeningová návštěva může proběhnout kdykoli během 4 týdnů před základní návštěvou. Proto je odhadovaná celková délka studie pro každého účastníka, včetně screeningu a sledování, 2 až 3 měsíce.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza chronického onemocnění ledvin s eGFR ≥ 30 a ≤ 60 ml/min/1,73 m2
- Hladiny K+ v séru/plazmě ≥ 3,5 a < 5,0 mmol/l během 2 týdnů před randomizací
- Hladiny Na+ v séru/plazmě v rámci normálních referenčních hodnot během 2 týdnů před randomizací
- Pokud mají účastníci diabetes mellitus 2. typu, léčba metforminem, sulfonylureou, inhibitory DPP4 nebo jakoukoli kombinací těchto látek s nebo bez inzulínu by byla akceptována, ale není povinná. Pokud se použije, je nutná stabilní dávka metforminu, sulfonylurey nebo inhibitorů DPP4 nebo jejich kombinace jako antidiabetická léčba po dobu 12 týdnů před randomizací
- Žádné změny v základní léčbě po dobu nejméně 3 týdnů před randomizací
- Index tělesné hmotnosti nižší než 40 kg/m2
- Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u žen ve fertilním věku a ochoty používat vysoce účinnou antikoncepci (viz Příloha 4), pokud jsou v plodném věku.
- Ochota zúčastnit se a schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Dodatku 1, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
Kritéria vyloučení:
- Diagnóza diabetes mellitus 1. typu
- Nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu s HbA1C > 10,5 % v nejnovějších lékařských záznamech
- Účastníci s diabetes mellitus 2. typu léčení inzulínem, pokud dávkování inzulínu (střednědobý, dlouhodobě působící, premixovaný inzulín, bazální bolusový inzulín) nebylo stabilní během 12 týdnů před randomizací, jak posoudil zkoušející
- Pacienti s hladinami systolického krevního tlaku <100 mmHg v době zařazení
- Pacienti s městnavým srdečním selháním NYHA stadia IV nebo hospitalizovaní pro dekompenzaci srdečního selhání během 3 měsíců před screeningem
- Anamnéza jakýchkoli život ohrožujících srdečních arytmií nebo nekontrolované ventrikulární frekvence u účastníků s fibrilací síní nebo flutterem síní
- 7. Akutní koronární syndrom a/nebo perkutánní srdeční intervence během 3 měsíců před screeningem
- Nestabilní nebo rychle progredující onemocnění ledvin
- Chronická cystitida a recidivující infekce genitálií nebo močových cest
- Významné onemocnění jater, včetně hepatitidy a/nebo cirhózy jater (Child-Pugh třída A-C), nebo AST nebo ALT > 2 × ULN (horní hranice normy); nebo hladiny celkového bilirubinu (TBL) > 2 × ULN; nebo hladiny sérového albuminu < 3,5 g/dl
- Zdravotní stavy spojené s rozvojem hyperkalémie (Addisonova choroba)
- Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, operace karotidy nebo angioplastika karotidy během 3 měsíců před screeningem
- Hladiny hemoglobinu pod 8,5 g/dl nebo nad 15 g/dl
- Pacienti, kteří podstoupili transplantaci orgánu nebo kostní dřeně
- HIV infekce
- Aktivní rakovina, anamnéza rakoviny močového měchýře
- Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 3 měsíců před screeningem
- Pacienti se svalovými dystrofiemi
- Pacienti, kteří mají závažné komorbidní stavy, které pravděpodobně ohrozí přežití nebo účast ve studii
- Těhotné a kojící ženy
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Dapagliflozin
1 tableta Dapagliflozin 10 mg + 1 kapsle Balcinrenone 50 mg odpovídající placebo + 1 kapsle Balcinrenone 100 mg odpovídající placebo
|
viz paže
Ostatní jména:
viz paže
viz paže
|
|
Experimentální: Balcinrenon
1 kapsle Balcinrenone 50 mg + 1 kapsle Balcinrenone 100 mg + 1 tableta Dapagliflozin odpovídající placebu
|
viz paže
viz paže
viz paže
|
|
Experimentální: Dapagliflozin + Balcinrenon
1 tableta Dapagliflozin 10 mg + 1 kapsle Balcinrenone 50 mg + 1 kapsle Balcinrenone 100 mg
|
viz paže
Ostatní jména:
viz paže
viz paže
|
|
Komparátor placeba: Placebo
1 tableta Dapagliflozin odpovídající placebu + 1 kapsle Balcinrenone 50 mg odpovídající placebu + 1 kapsle Balcinrenone 100 mg odpovídající placebu
|
viz paže
viz paže
viz paže
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Ukázat, že léčba balcinrenonem zachovává příznivé zvýšení 24hodinového vylučování glukózy ledvinami způsobené dapagliflozinem
Časové okno: 28 dní
|
Změna od výchozí hodnoty ve 24hodinovém vylučování glukózy v moči v den 28
|
28 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Prokázat, že zvýšení koncentrace rozpuštěné látky v moči vyvolané dapagliflozinem není balcinrenonem změněno
Časové okno: 28 dní
|
Změna osmolality moči oproti výchozí hodnotě 3. a 28. den
|
28 dní
|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem s balcinrenonem nebo bez něj snižuje clearance volné vody během 48 hodin a další koncentrace moči je pozorována po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna clearance volné vody od výchozí hodnoty v den 3 a den 28
|
28 dní
|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem, s nebo bez balcinrenonu, zvyšuje příspěvek glukózy k tvorbě osmotického diuretického objemu během 48 hodin a že tento účinek přetrvává po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna frakce glukózy v moči od výchozí hodnoty 3. a 28. den
|
28 dní
|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem, s balcinrenonem nebo bez něj, snižuje příspěvek sodíku a močoviny k tvorbě osmoticko-diuretického objemu během 48 hodin a že tento účinek přetrvává po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna frakce sodíku v moči od výchozí hodnoty 3. a 28. den; Změna frakce močoviny oproti výchozí hodnotě 3. a 28. den
|
28 dní
|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem, s balcinrenonem nebo bez něj, nemění příspěvek draslíku k tvorbě osmoticko-diuretického objemu během 48 hodin a že tento účinek přetrvává po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna frakce draslíku v moči od výchozí hodnoty 3. a 28. den
|
28 dní
|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem s balcinrenonem nebo bez něj nemění obsah vody v těle po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna obsahu vody ve svalech oproti výchozí hodnotě měřené při 7T MRI v den 28
|
28 dní
|
|
Prokázat, že pacienti léčení dapagliflozinem samotným nebo v kombinaci s balcinrenonem vykazují zvýšené plazmatické hladiny kopeptinu během 48 hodin a/nebo po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna hladin kopeptinu od výchozí hodnoty v den 3 a den 28
|
28 dní
|
|
Prokázat, že pacienti léčení dapagliflozinem samotným nebo v kombinaci s balcinrenonem vykazují zvýšený plazmatický glukagon a snížené plazmatické hladiny inzulínu během 48 hodin a/nebo po 4 týdnech
Časové okno: 28 dní
|
Změna poměru inzulin/glukagon v plazmě od výchozí hodnoty v den 3 a den 28
|
28 dní
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem a/nebo balcinrenonem po dobu 4 týdnů nemění obsah Na+ v tkáni, jak bylo změřeno pomocí MRI při 7T
Časové okno: 28 dní
|
Změna obsahu Na+ ve tkáni od výchozí hodnoty v den 28
|
28 dní
|
|
Prokázat, že léčba dapagliflozinem s balcinrenonem nebo bez něj zvýší svalový přenos dusíku a vyvolá změny pH během období odpočinku, cvičení a zotavení
Časové okno: 28 dní
|
Změna hladin pH od výchozí hodnoty v den 28, jak byla kvantifikována pomocí 31P spektroskopie při 3T MRI
|
28 dní
|
|
Aby se ověřila hypotéza, že souběžně s aktivací RAAS vykazují pacienti léčení dapagliflozinem zvýšené vylučování kortizolu močí za 24 hodin nezávisle na paralelní léčbě balcinrenonem
Časové okno: 28 dní
|
Změna hladiny kortizolu v moči od výchozí hodnoty 3. a 28. den
|
28 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Adriana Marton, MD, Klinikum Nuernberg
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Marton A, Kaneko T, Kovalik JP, Yasui A, Nishiyama A, Kitada K, Titze J. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021 Jan;17(1):65-77. doi: 10.1038/s41581-020-00350-x. Epub 2020 Oct 1.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Wild J, Jung R, Knopp T, Efentakis P, Benaki D, Grill A, Wegner J, Molitor M, Garlapati V, Rakova N, Marko L, Marton A, Mikros E, Munzel T, Kossmann S, Rauh M, Nakano D, Kitada K, Luft F, Waisman A, Wenzel P, Titze J, Karbach S. Aestivation motifs explain hypertension and muscle mass loss in mice with psoriatic skin barrier defect. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13628. doi: 10.1111/apha.13628. Epub 2021 Feb 23.
- Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, Lantier L, LaRocque LM, Marton A, Neubert P, Schroder A, Rakova N, Jantsch J, Dikalova AE, Dikalov SI, Harrison DG, Muller DN, Nishiyama A, Rauh M, Harris RC, Luft FC, Wassermann DH, Sands JM, Titze J. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1944-1959. doi: 10.1172/JCI88532. Epub 2017 Apr 17.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Patologické procesy
- Mužská urogenitální onemocnění
- Onemocnění ledvin
- Urologická onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Chronické onemocnění
- Atributy nemoci
- Renální insuficience
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Selhání ledvin, chronické
- Renální insuficience, chronická
- Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitory
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Hypoglykemická činidla
- Dapagliflozin
Další identifikační čísla studie
- CT114-2022-01
- 2022-002721-99 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .