Um estudo para investigar os efeitos mecanísticos da dapagliflozina isoladamente ou em combinação com balcinrenona, em comparação com balcinrenona e placebo no manuseio de fluidos corporais e eletrólitos e metabolismo energético em participantes com mais de 50 anos de idade com doença renal crônica. (DapaBalci-Leap)
Adaptação Natriurético-ureotélica da Homeostase dos Fluidos Corporais Durante a Inibição do SGLT-2 e/ou Modulação do Receptor Mineralocorticóide em Pacientes com Doença Renal Crônica. Um estudo de Fase 2 de 4 braços, duplo-cego, duplo simulado, de grupos paralelos para investigar os efeitos mecanísticos de Dapagliflozina, Dapagliflozina + Balcinrenona, Balcinrenona e Placebo na homeostase corporal de solutos e água e no metabolismo energético em participantes masculinos e femininos. 50 anos de idade com doença renal crônica.
O objetivo deste estudo é investigar os efeitos mecanísticos da dapagliflozina 10 mg, isoladamente ou em combinação com balcinrenona 150 mg, com balcinrenona 150 mg e placebo, na maneira como o corpo lida com eletrólitos e conteúdo de água, bem como os efeitos dessas intervenções pode ter no metabolismo energético em participantes com doença renal crônica estágio 3. As intervenções do estudo serão administradas por via oral, diariamente, além da terapia atual, por um período de 28 dias. Isso nos permitirá maximizar nossa capacidade de detectar um efeito de droga, minimizando a taxa de desistência que acompanha estudos mais longos. A fim de compreender os diferentes efeitos mecanísticos dessas intervenções no metabolismo energético, o estudo será realizado em dois locais de estudo. O desenho do estudo e a alocação do tratamento, a duração do tratamento, bem como a análise da amostra para avaliação do desfecho primário serão idênticos para todos os participantes, em ambos os locais. Portanto, amostras de urina e plasma para análise do manuseio de água e eletrólitos serão coletadas de todos os participantes do estudo em ambos os locais.
Além do endpoint primário, o principal local de estudo (Nuremberg) realizará um estudo metabólico para investigar os efeitos precoces e tardios das intervenções, enquanto o segundo local, Marselha, conduzirá um subestudo de imagem para avaliar as mudanças em o nível do tecido antes e depois do tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O site de Nuremberg realizará análises metabolômicas e avaliação de interruptores de longevidade metabólica em eritrócitos; os participantes serão alocados aleatoriamente para 1 dos 4 braços de tratamento, com n=20 participantes por braço. Todos os participantes em Nuremberg passarão por 3 visitas de estudo: na linha de base, dia 3 (para estudar o efeito precoce da intervenção) e no dia 28 (para os efeitos metabólicos tardios). Uma visita de estudo de segurança adicional ocorrerá no dia 7+/-1. Uma visita de acompanhamento ocorrerá no dia 28 +/- 7 após a última dose. Procedimentos do estudo: exame médico, altura, peso, pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC), coleta e análise de urina de 24 horas, coleta de sangue venoso. Este local preparará amostras de sangue venoso para análise metabolômica e realizará o protocolo de isolamento de eritrócitos para avaliação do metabolismo eritrocitário. O centro de Marselha conduzirá um subestudo de imagem para avaliar o teor de sódio e água nos tecidos e o metabolismo da energia muscular antes e depois da intervenção do estudo; os participantes serão alocados aleatoriamente para 1 dos 4 braços de tratamento, com n=10 participantes por braço.
Todos os participantes em Marselha passarão por 2 visitas de estudo: na linha de base (antes de iniciar a intervenção) e após 28 dias de tratamento. Uma visita de estudo de segurança adicional ocorrerá no dia 7+/-1. Uma visita de acompanhamento ocorrerá no dia 28 +/- 7 após a última dose.
Procedimentos do estudo: exame médico, altura, peso, pressão arterial, frequência cardíaca, coleta e análise de urina 24h, coleta de sangue venoso, exames de ressonância magnética.
Durante cada uma das visitas do estudo na linha de base e no dia 28, os participantes serão submetidos a 2 exames de ressonância magnética:
uma ressonância magnética de 23Na para avaliação do armazenamento tecidual de sódio e conteúdo de água em campo ultra-alto (RM de 7T) e uma varredura de espectroscopia para avaliação do metabolismo energético muscular (espectroscopia de fósforo em 3T). A duração total dos exames em cada visita do estudo será de aproximadamente 2h. Um máximo de 150 participantes será designado para intervenção investigativa, para contabilizar uma taxa de abandono de 20% após o início da intervenção investigativa. Um total de 120 participantes (30 por braço) seria necessário para completar o estudo. Inscrito significa a concordância dos participantes ou de seus representantes legalmente aceitáveis em participar de um estudo clínico após a conclusão do processo de consentimento informado. Potenciais participantes que são selecionados com a finalidade de determinar a elegibilidade para o estudo, mas não participam do estudo, não são considerados inscritos, a menos que especificado de outra forma pelo protocolo. Um participante será considerado inscrito se o consentimento informado não for retirado antes de participar de qualquer atividade do estudo após a triagem.
Os participantes deste estudo serão randomizados em um dos 4 braços de tratamento:
- Balcinrenona 150 mg (n=30)
- Balcinrenona 150 mg + Dapagliflozina 10 mg (n=30)
- Dapagliflozina 10 mg (n=30)
- Placebo (n=30) Para cada grupo, 20 participantes por grupo concluirão o estudo em Nuremberg (total n=80) e 10 participantes por grupo concluirão o estudo em Marselha (total n=40). Nenhuma modificação de dose, nem para dapagliflozina nem para balcinrenona, está planejada durante este estudo.
Para garantir um intervalo entre as doses de cerca de 24 horas, a medicação deve ser tomada todos os dias pela manhã. Se uma dose for esquecida por mais de 12 horas, essa dose deve ser omitida e a próxima dose deve ser tomada conforme programado. Não devem ser tomadas doses duplas. Devido à curta duração do tratamento neste estudo (28 dias), nenhuma descontinuação temporária pode ocorrer, pois isso pode afetar o fenótipo metabólico no dia 3 e no dia 28. Portanto, se um participante precisar interromper a intervenção do estudo, esse participante será retirado do estudo e substituído. A duração do tratamento será de 28 dias, até um máximo de 32 dias para permitir flexibilidade de agendamento.
Uma visita de acompanhamento ocorrerá aproximadamente um mês (28 dias +/- 7 dias) após o término do período de intervenção. A visita de triagem pode ocorrer a qualquer momento dentro de 4 semanas antes da visita inicial. Portanto, a duração total estimada do estudo para cada participante, incluindo triagem e acompanhamento, é de 2 a 3 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de doença renal crônica, com eGFR ≥30 e ≤60 mL/min/1,73m2
- Níveis séricos/plasmáticos de K+ ≥ 3,5 e < 5,0 mmol/L dentro de 2 semanas antes da randomização
- Níveis séricos/plasmáticos de Na+ dentro dos valores de referência normais dentro de 2 semanas antes da randomização
- Se os participantes tiverem diabetes mellitus tipo 2, o tratamento com metformina, sulfonilureias, inibidores de DPP4 ou qualquer combinação desses agentes com ou sem insulina seria aceito, mas não obrigatório. Se usado, é necessária uma dose estável de metformina, sulfonilureias ou inibidores de DPP4 ou sua combinação como terapia antidiabética nas 12 semanas anteriores à randomização
- Nenhuma mudança no tratamento de base por pelo menos 3 semanas antes da randomização
- Índice de massa corporal inferior a 40 kg/m2
- Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para mulheres com potencial para engravidar e vontade de usar um controle de natalidade altamente eficaz (ver Apêndice 4) se com potencial para engravidar.
- Vontade de participar e capacidade de fornecer consentimento informado assinado, conforme descrito no Apêndice 1, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (ICF) e neste protocolo.
Critério de exclusão:
- Diagnóstico de diabetes melito tipo 1
- Diabetes mellitus tipo 2 não controlado com HbA1C > 10,5% no prontuário mais recente
- Participantes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina se a dosagem de insulina (intermediária, de ação prolongada, insulina pré-misturada, insulina em bolus basal) não foi estável nas 12 semanas anteriores à randomização, conforme julgado pelo investigador
- Pacientes com níveis de pressão arterial sistólica <100 mmHg no momento da inscrição
- Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva NYHA estágio IV ou hospitalizados por descompensação de insuficiência cardíaca nos 3 meses anteriores à triagem
- Histórico de qualquer arritmia cardíaca com risco de vida ou frequência ventricular descontrolada em participantes com fibrilação atrial ou flutter atrial
- 7. Síndrome coronariana aguda e/ou intervenções cardíacas percutâneas dentro de 3 meses antes da triagem
- Doença renal instável ou de progressão rápida
- Cistite crônica e infecções recorrentes do trato urinário ou genital
- Doença hepática significativa, incluindo hepatite e/ou cirrose hepática (Child-Pugh classe A-C), ou AST ou ALT > 2 × LSN (limite superior do normal); ou níveis de bilirrubina total (TBL) > 2 × LSN; ou níveis de albumina sérica < 3,5 g/dL
- Condições médicas associadas ao desenvolvimento de hipercalemia (doença de Addison)
- AVC, ataque isquêmico transitório, cirurgia carotídea ou angioplastia carotídea nos 3 meses anteriores à triagem
- Níveis de hemoglobina abaixo de 8,5 g/dL ou acima de 15 g/dL
- Pacientes que receberam um órgão ou transplante de medula óssea
- infecção pelo HIV
- Câncer ativo, história de câncer de bexiga
- Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte nos 3 meses anteriores à triagem
- Pacientes com distrofias musculares
- Pacientes com comorbidades graves que podem comprometer a sobrevida ou a participação no estudo
- Mulheres grávidas e lactantes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Dapagliflozina
1 comprimido Dapagliflozina 10 mg + 1 cápsula Balcinrenona 50 mg placebo correspondente + 1 cápsula Balcinrenone 100 mg placebo correspondente
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Outros nomes:
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Experimental: Balcinrenona
1 cápsula Balcinrenone 50mg + 1 cápsula Balcinrenone 100 mg + 1 comprimido Dapagliflozina correspondente Placebo
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Experimental: Dapagliflozina + Balcinrenona
1 comprimido Dapagliflozina 10mg + 1 cápsula Balcinrenone 50mg + 1 cápsula Balcinrenone 100 mg
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Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
1 comprimido Dapagliflozina correspondente ao Placebo + 1 cápsula Balcinrenona 50mg correspondente ao Placebo + 1 cápsula Balcinrenona 100 mg correspondente ao Placebo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mostrar que o tratamento com balcinrenona preserva o aumento benéfico da dapagliflozina na excreção renal de glicose em 24h
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na excreção de glicose na urina de 24h no dia 28
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Demonstrar que o aumento induzido pela dapagliflozina na concentração de soluto na urina não é alterado pela balcinrenona
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na osmolaridade da urina no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina, com ou sem balcinrenona reduz a depuração de água livre em 48h, e maior concentração urinária é observada após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na depuração de água livre no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina, com ou sem balcinrenona, aumenta a contribuição da glicose para a formação do volume diurético osmótico em 48h, e que esse efeito persiste após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na fração de glicose na urina no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina, com ou sem balcinrenona, diminui a contribuição de sódio e ureia para a formação de volume osmótico-diurético em 48h, e que esse efeito persiste após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na fração de sódio na urina no dia 3 e no dia 28; Mudança da linha de base na fração de uréia na urina no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina, com ou sem balcinrenona, não altera a contribuição do potássio para a formação de volume osmótico-diurético em 48h, e que esse efeito persiste após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na fração de potássio na urina no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina com ou sem balcinrenona não altera o teor de água corporal após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base no conteúdo de água muscular conforme medido em 7T MRI no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que os pacientes tratados com dapagliflozina isoladamente ou em combinação com balcinrenona apresentam aumento dos níveis plasmáticos de copeptina em 48h e/ou após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base nos níveis de copeptina no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que os pacientes tratados com dapagliflozina isoladamente ou em combinação com balcinrenona apresentam aumento do glucagon plasmático e redução dos níveis plasmáticos de insulina dentro de 48h e/ou após 4 semanas
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base na relação insulina/glucagon no plasma no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina e/ou balcinrenona por 4 semanas não altera o teor de Na+ tecidual medido com ressonância magnética em 7T
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base no teor de Na+ tecidual no dia 28
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28 dias
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Demonstrar que o tratamento com dapagliflozina com ou sem balcinrenona aumentará a transferência de nitrogênio muscular e induzirá mudanças no pH durante o período de descanso-exercício-recuperação
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base nos níveis de pH no dia 28, conforme quantificado com espectroscopia 31P em 3T MRI
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28 dias
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Para testar a hipótese de que, paralelamente à ativação do SRAA, os pacientes tratados com dapagliflozina apresentam aumento da excreção de cortisol na urina de 24h independente do tratamento paralelo com balcinrenona
Prazo: 28 dias
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Mudança da linha de base nos níveis de cortisol na urina de 24 horas no dia 3 e no dia 28
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28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Adriana Marton, MD, Klinikum Nuernberg
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Marton A, Kaneko T, Kovalik JP, Yasui A, Nishiyama A, Kitada K, Titze J. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021 Jan;17(1):65-77. doi: 10.1038/s41581-020-00350-x. Epub 2020 Oct 1.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Wild J, Jung R, Knopp T, Efentakis P, Benaki D, Grill A, Wegner J, Molitor M, Garlapati V, Rakova N, Marko L, Marton A, Mikros E, Munzel T, Kossmann S, Rauh M, Nakano D, Kitada K, Luft F, Waisman A, Wenzel P, Titze J, Karbach S. Aestivation motifs explain hypertension and muscle mass loss in mice with psoriatic skin barrier defect. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13628. doi: 10.1111/apha.13628. Epub 2021 Feb 23.
- Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, Lantier L, LaRocque LM, Marton A, Neubert P, Schroder A, Rakova N, Jantsch J, Dikalova AE, Dikalov SI, Harrison DG, Muller DN, Nishiyama A, Rauh M, Harris RC, Luft FC, Wassermann DH, Sands JM, Titze J. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1944-1959. doi: 10.1172/JCI88532. Epub 2017 Apr 17.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Processos Patológicos
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Doença crônica
- Atributos da doença
- Insuficiência renal
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Insuficiência Renal Crônica
- Insuficiência Renal Crônica
- Inibidores do transportador de sódio-glicose 2
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes hipoglicemiantes
- dapagliflozina
Outros números de identificação do estudo
- CT114-2022-01
- 2022-002721-99 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- ANALYTIC_CODE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .