Исследование по изучению механистического воздействия дапаглифлозина отдельно или в комбинации с балцинреноном по сравнению с балцинреноном и плацебо на обмен жидкостей и электролитов в организме и энергетический обмен у участников старше 50 лет с хроническим заболеванием почек. (DapaBalci-Leap)
Натрийуретико-уреотелиальная адаптация гомеостаза жидкости организма при ингибировании SGLT-2 и/или модуляции минералокортикоидных рецепторов у пациентов с хронической болезнью почек. 4-х групповое, двойное слепое, двойное фиктивное, параллельное групповое исследование фазы 2 для изучения механистических эффектов дапаглифлозина, дапаглифлозина + балцинренона, балцинренона и плацебо на гомеостаз растворенных веществ и воды в организме и энергетический обмен у участников мужского и женского пола в течение 50 лет с хронической болезнью почек.
Целью данного исследования является изучение механистического воздействия дапаглифлозина в дозе 10 мг отдельно или в комбинации с балцинреноном в дозе 150 мг, балцинреноном в дозе 150 мг и плацебо на то, как организм справляется с электролитами и содержанием воды, а также влияние этих вмешательств. может влиять на энергетический обмен у участников с 3-й стадией хронической болезни почек. Исследуемые вмешательства будут вводиться перорально, ежедневно, в дополнение к текущей терапии, в течение 28 дней. Это позволит нам максимизировать нашу способность обнаруживать эффект препарата, сводя к минимуму процент отсева, который сопровождает более длительные исследования. Чтобы понять различные механистические эффекты этих вмешательств на энергетический обмен, исследование будет проводиться в двух исследовательских центрах. Дизайн исследования и распределение лечения, продолжительность лечения, а также анализ образцов для оценки первичной конечной точки будут одинаковыми для всех участников в обоих центрах. Таким образом, образцы мочи и плазмы для анализа обращения с водой и электролитами будут взяты у всех участников исследования на обоих объектах.
В дополнение к первичной конечной точке в основном исследовательском центре (Нюрнберг) будет проведено метаболическое исследование для изучения ранних и отдаленных эффектов вмешательств, а во втором центре, Марселе, будет проведено вспомогательное исследование с визуализацией для оценки изменений в организме. уровень ткани до и после лечения.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
В Нюрнбергском центре будут проводиться метаболические анализы и оценка метаболических переключателей долголетия в эритроцитах; участники будут случайным образом распределены в 1 из 4 групп лечения, с n = 20 участников в группе. Все участники в Нюрнберге пройдут 3 учебных визита: в начале исследования, на 3-й день (для изучения раннего эффекта вмешательства) и на 28-й день (для поздних метаболических эффектов). В день 7+/-1 будет проведен дополнительный визит для изучения безопасности. Последующий визит состоится на 28 день +/- 7 после последней дозы. Процедуры исследования: медицинский осмотр, рост, вес, артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), сбор и анализ мочи за 24 часа, забор венозной крови. В этом центре будут готовить образцы венозной крови для метаболомного анализа и выполнять протокол выделения эритроцитов для оценки метаболизма эритроцитов. В марсельском центре будет проведено вспомогательное исследование изображений для оценки содержания натрия и воды в тканях, а также метаболизма мышечной энергии до и после исследовательского вмешательства; участники будут случайным образом распределены в 1 из 4 лечебных групп, по n=10 участников в каждой группе.
Все участники в Марселе пройдут 2 учебных визита: на исходном уровне (до начала вмешательства) и через 28 дней лечения. В день 7+/-1 будет проведен дополнительный визит для изучения безопасности. Последующий визит состоится на 28 день +/- 7 после последней дозы.
Процедуры исследования: медицинский осмотр, рост, вес, артериальное давление, частота сердечных сокращений, сбор и анализ мочи за 24 часа, забор венозной крови, МРТ.
Во время каждого исследовательского визита на исходном уровне и на 28-й день участники будут проходить 2 МРТ-сканирования:
сканирование МРТ с 23Na для оценки запасов натрия и воды в тканях в сверхвысоком поле (МРТ 7T) и сканирование спектроскопии для оценки энергетического метаболизма мышц (спектроскопия фосфора при 3T). Общая продолжительность сканирования при каждом учебном визите будет составлять приблизительно 2 часа. Максимум 150 участников будут назначены для исследовательского вмешательства, что составляет 20% отсева после начала исследовательского вмешательства. Всего для завершения исследования потребуется 120 участников (по 30 на группу). Зачисление означает согласие участников или их законных представителей на участие в клиническом исследовании после завершения процесса получения информированного согласия. Потенциальные участники, прошедшие скрининг с целью определения права на участие в исследовании, но не участвующие в исследовании, не считаются зачисленными, если иное не указано в протоколе. Участник будет считаться зачисленным, если информированное согласие не будет отозвано до участия в какой-либо исследовательской деятельности после скрининга.
Участники этого исследования будут рандомизированы в одну из 4 групп лечения:
- Балцинренон 150 мг (n=30)
- Балцинренон 150 мг + дапаглифлозин 10 мг (n=30)
- Дапаглифлозин 10 мг (n=30)
- Плацебо (n=30) В каждой группе 20 участников в каждой группе завершат исследование в Нюрнберге (всего n=80) и 10 участников в группе завершат исследование в Марселе (всего n=40). В ходе этого исследования не планируется изменение дозы ни дапаглифлозина, ни балцинренона.
Чтобы обеспечить интервал между дозами около 24 часов, лекарство следует принимать каждый день утром. Если прием дозы пропущен более чем на 12 часов, эту дозу следует пропустить, а следующую дозу следует принять по расписанию. Не следует принимать двойные дозы. Из-за короткой продолжительности лечения в этом исследовании (28 дней) временное прекращение лечения невозможно, так как это может повлиять на метаболический фенотип на 3-й и 28-й день. Следовательно, если участнику необходимо прекратить участие в исследовании, этот участник будет исключен из исследования и заменен. Продолжительность лечения составит 28 дней, максимум до 32 дней, чтобы обеспечить гибкость графика.
Последующий визит состоится примерно через месяц (28 дней +/-7 дней) после окончания периода вмешательства. Скрининговый визит может состояться в любое время в течение 4 недель до исходного визита. Таким образом, расчетная общая продолжительность исследования для каждого участника, включая скрининг и последующее наблюдение, составляет от 2 до 3 месяцев.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Диагноз хронической болезни почек с рСКФ ≥30 и ≤60 мл/мин/1,73 м2
- Уровни K+ в сыворотке/плазме ≥ 3,5 и < 5,0 ммоль/л в течение 2 недель до рандомизации
- Уровни Na+ в сыворотке/плазме в пределах нормальных референтных значений в течение 2 недель до рандомизации
- Если у участников сахарный диабет 2 типа, лечение метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП4 или любыми комбинациями этих препаратов с инсулином или без него будет приемлемым, но не обязательным. При использовании в качестве антидиабетической терапии в течение 12 недель до рандомизации требуется стабильная доза метформина, производных сульфонилмочевины или ингибиторов ДПП4 или их комбинации.
- Никаких изменений в фоновом лечении в течение как минимум 3 недель до рандомизации.
- Индекс массы тела менее 40 кг/м2
- Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для женщин детородного возраста и готовность использовать высокоэффективные противозачаточные средства (см. Приложение 4), если они имеют детородный потенциал.
- Готовность участвовать и возможность предоставить подписанное информированное согласие, как описано в Приложении 1, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
Критерий исключения:
- Диагностика сахарного диабета 1 типа
- Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа с уровнем HbA1C > 10,5% в последних медицинских записях.
- Участники с сахарным диабетом 2 типа, получавшие лечение инсулином, если дозировка инсулина (промежуточный, пролонгированный, смешанный инсулин, базальный болюсный инсулин) не была стабильной в течение 12 недель до рандомизации по оценке исследователя.
- Пациенты с уровнем систолического артериального давления <100 мм рт.ст. на момент включения в исследование.
- Пациенты с застойной сердечной недостаточностью IV стадии по NYHA или госпитализированные по поводу декомпенсации сердечной недостаточности за 3 месяца до скрининга
- Любые угрожающие жизни сердечные аритмии или неконтролируемая частота желудочков у участников с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий в анамнезе
- 7. Острый коронарный синдром и/или чрескожные вмешательства на сердце в течение 3 месяцев до скрининга.
- Нестабильное или быстро прогрессирующее заболевание почек
- Хронический цистит и рецидивирующие инфекции половых органов или мочевыводящих путей
- Значительное заболевание печени, включая гепатит и/или цирроз печени (класс А-С по Чайлд-Пью), или АСТ или АЛТ > 2 × ВГН (верхняя граница нормы); или уровни общего билирубина (ОБЛ) > 2 × ВГН; или уровень сывороточного альбумина < 3,5 г/дл
- Медицинские состояния, связанные с развитием гиперкалиемии (болезнь Аддисона)
- Инсульт, транзиторная ишемическая атака, операция на сонных артериях или каротидная ангиопластика в течение 3 месяцев до скрининга
- Уровень гемоглобина ниже 8,5 г/дл или выше 15 г/дл
- Пациенты, перенесшие трансплантацию органов или костного мозга
- ВИЧ-инфекция
- Активный рак, рак мочевого пузыря в анамнезе
- Пациенты, перенесшие серьезные операции в течение 3 месяцев до скрининга
- Больные с мышечной дистрофией
- Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые могут поставить под угрозу выживаемость или участие в исследовании.
- Беременные и кормящие женщины
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Дапаглифлозин
1 таблетка дапаглифлозина 10 мг + 1 капсула балцинренона 50 мг, соответствующая плацебо + 1 капсула балцинренона 100 мг, соответствующая плацебо
|
увидеть оружие
Другие имена:
увидеть оружие
увидеть оружие
|
|
Экспериментальный: Балцинренон
1 капсула балцинренона 50 мг + 1 капсула балцинренона 100 мг + 1 таблетка дапаглифлозина, соответствующая плацебо
|
увидеть оружие
увидеть оружие
увидеть оружие
|
|
Экспериментальный: Дапаглифлозин + балцинренон
1 таблетка дапаглифлозина 10 мг + 1 капсула балцинренона 50 мг + 1 капсула балцинренона 100 мг
|
увидеть оружие
Другие имена:
увидеть оружие
увидеть оружие
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
1 таблетка дапаглифлозина, соответствующая плацебо + 1 капсула балцинренона 50 мг, соответствующая плацебо + 1 капсула балцинренона 100 мг, соответствующая плацебо
|
увидеть оружие
увидеть оружие
увидеть оружие
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Показать, что лечение балцинреноном сохраняет полезное, обусловленное дапаглифлозином увеличение 24-часовой экскреции глюкозы почками.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение экскреции глюкозы с мочой за 24 часа по сравнению с исходным уровнем на 28-й день
|
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Продемонстрировать, что вызванное дапаглифлозином увеличение концентрации растворенных веществ в моче не изменяется под действием балцинренона.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение осмоляльности мочи по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином с балцинреноном или без него снижает клиренс свободной воды в течение 48 часов, а дальнейшее повышение концентрации мочи наблюдается через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение клиренса свободной воды по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином с балцинреноном или без него увеличивает вклад глюкозы в образование осмотического диуретического объема в течение 48 часов и что этот эффект сохраняется через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем фракции глюкозы в моче на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином с балцинреноном или без него снижает вклад натрия и мочевины в формирование осмотического диуретического объема в течение 48 часов и что этот эффект сохраняется через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение фракции натрия в моче по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 28-й день; Изменение по сравнению с исходным уровнем фракции мочевины в моче на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином с балцинреноном или без него не изменяет вклад калия в формирование осмотического диуретического объема в течение 48 часов и что этот эффект сохраняется через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение фракции калия в моче по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином с балцинреноном или без него не изменяет содержание воды в организме через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение содержания воды в мышцах по сравнению с исходным уровнем, измеренное на МРТ 7T на 28-й день.
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что у пациентов, получавших дапаглифлозин отдельно или в комбинации с балцинреноном, наблюдается повышение уровня копептина в плазме в течение 48 часов и/или через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение уровня копептина по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что у пациентов, получавших дапаглифлозин отдельно или в комбинации с балцинреноном, наблюдается повышение уровня глюкагона в плазме и снижение уровня инсулина в плазме в течение 48 часов и/или через 4 недели.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение соотношения инсулин/глюкагон в плазме по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 28-й день
|
28 дней
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином и/или балцинреноном в течение 4 недель не изменяет содержание Na+ в тканях, измеренное с помощью МРТ при 7T.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем содержания Na+ в тканях на 28-й день
|
28 дней
|
|
Продемонстрировать, что лечение дапаглифлозином с балцинреноном или без него увеличивает перенос азота в мышцах и вызывает изменения рН в период отдыха, упражнений и восстановления.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение уровня pH по сравнению с исходным уровнем на 28-й день, количественно оцененное с помощью 31P-спектроскопии на 3T MRI
|
28 дней
|
|
Для проверки гипотезы о том, что параллельно с активацией РААС у пациентов, получавших дапаглифлозин, наблюдается увеличение 24-часовой экскреции кортизола с мочой независимо от параллельной терапии балцинреноном.
Временное ограничение: 28 дней
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем уровня кортизола в моче за 24 часа на 3-й и 28-й день.
|
28 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Adriana Marton, MD, Klinikum Nuernberg
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Marton A, Kaneko T, Kovalik JP, Yasui A, Nishiyama A, Kitada K, Titze J. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021 Jan;17(1):65-77. doi: 10.1038/s41581-020-00350-x. Epub 2020 Oct 1.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Wild J, Jung R, Knopp T, Efentakis P, Benaki D, Grill A, Wegner J, Molitor M, Garlapati V, Rakova N, Marko L, Marton A, Mikros E, Munzel T, Kossmann S, Rauh M, Nakano D, Kitada K, Luft F, Waisman A, Wenzel P, Titze J, Karbach S. Aestivation motifs explain hypertension and muscle mass loss in mice with psoriatic skin barrier defect. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13628. doi: 10.1111/apha.13628. Epub 2021 Feb 23.
- Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, Lantier L, LaRocque LM, Marton A, Neubert P, Schroder A, Rakova N, Jantsch J, Dikalova AE, Dikalov SI, Harrison DG, Muller DN, Nishiyama A, Rauh M, Harris RC, Luft FC, Wassermann DH, Sands JM, Titze J. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1944-1959. doi: 10.1172/JCI88532. Epub 2017 Apr 17.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Урогенитальные заболевания
- Патологические процессы
- Мужские мочеполовые заболевания
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Женские урогенитальные заболевания
- Женские мочеполовые заболевания и осложнения беременности
- Хроническое заболевание
- Атрибуты болезни
- Почечная недостаточность
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Почечная недостаточность, хроническая
- Почечная недостаточность, хроническая
- Ингибиторы переносчика натрия-глюкозы 2
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Гипогликемические средства
- Дапаглифлозин
Другие идентификационные номера исследования
- CT114-2022-01
- 2022-002721-99 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
- АНАЛИТИЧЕСКИЙ_КОД
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .