En undersøgelse for at undersøge de mekanistiske virkninger af Dapagliflozin alene eller i kombination med balcinrenon sammenlignet med balcinrenon og placebo på kropsvæske- og elektrolythåndtering og energimetabolisme hos deltagere over 50 år med kronisk nyresygdom. (DapaBalci-Leap)
Natriuretisk-ureothelisk tilpasning af kropsvæskehomeostase under SGLT-2-hæmning og/eller mineralokortikoidreceptormodulation hos patienter med kronisk nyresygdom. En 4-armet, dobbeltblind, dobbeltdummy, parallelgruppe, fase 2-undersøgelse for at undersøge de mekanistiske virkninger af Dapagliflozin, Dapagliflozin + Balcinrenone, Balcinrenone og Placebo på kropsstof- og vandhomeostase og energimetabolisme hos mandlige og kvindelige deltagere over 50 år med kronisk nyresygdom.
Formålet med denne undersøgelse er at undersøge de mekanistiske virkninger af dapagliflozin 10 mg, alene eller i kombination med balcinrenon 150 mg, med balcinrenon 150 mg og placebo, på kroppens måde at håndtere elektrolytter og vandindhold på, samt virkningerne af disse indgreb. kan have på energistofskiftet hos deltagere med trin 3 kronisk nyresygdom. Undersøgelsesinterventionerne vil blive administreret oralt, dagligt, ud over den nuværende behandling, i en varighed på 28 dage. Dette vil give os mulighed for at maksimere vores evne til at opdage en lægemiddeleffekt og samtidig minimere frafaldsraten, der følger med længere undersøgelser. For at forstå de forskellige mekanistiske effekter af disse indgreb på energimetabolisme, vil undersøgelsen blive udført på to undersøgelsessteder. Studiets design og behandlingstildeling, behandlingsvarighed samt prøveanalyse til evaluering af det primære endepunkt vil være identisk for alle deltagere på begge steder. Derfor vil urin- og plasmaprøver til analyse af vand- og elektrolythåndtering blive indsamlet fra alle undersøgelsesdeltagere på begge steder.
Ud over det primære endepunkt vil hovedundersøgelsesstedet (Nürnberg) gennemføre en metabolisk undersøgelse for at undersøge de tidlige og sene virkninger af interventionerne, mens det andet sted, Marseille, vil gennemføre et billeddiagnostisk understudie for at vurdere ændringer ved vævsniveauet før og efter behandlingen.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Nürnberg-stedet vil udføre metabolomiske analyser og evaluering af metaboliske levetidsskift i erytrocytter; deltagere vil blive tilfældigt allokeret til 1 af de 4 behandlingsarme, med n=20 deltagere pr. arm. Alle deltagere i Nürnberg vil gennemgå 3 studiebesøg: ved baseline, dag 3 (for at studere den tidlige effekt af interventionen) og på dag 28 (for de sene metaboliske effekter). Et yderligere sikkerhedsstudiebesøg vil finde sted på dag 7+/-1. Et opfølgende besøg vil finde sted på dag 28 +/- 7 efter sidste dosis. Undersøgelsesprocedurer: lægeundersøgelse, højde, vægt, blodtryk (BP), hjertefrekvens (HR), 24 timers urinopsamling og analyse, venøs blodprøvetagning. Dette websted vil forberede venøse blodprøver til metabolomisk analyse og vil udføre erytrocytisoleringsprotokollen til vurdering af erytrocytmetabolisme. Marseille-stedet vil udføre en billeddiagnostisk sub-undersøgelse for at evaluere vævsnatrium- og vandindhold og muskelenergimetabolisme før og efter undersøgelsens intervention; deltagere vil blive tilfældigt allokeret til 1 af de 4 behandlingsarme, med n=10 deltagere pr. arm.
Alle deltagere i Marseille vil gennemgå 2 studiebesøg: ved baseline (før start af interventionen) og efter 28 dages behandling. Et yderligere sikkerhedsstudiebesøg vil finde sted på dag 7+/-1. Et opfølgende besøg vil finde sted på dag 28 +/- 7 efter sidste dosis.
Undersøgelsesprocedurer: lægeundersøgelse, højde, vægt, blodtryk, hjertefrekvens, 24 timers urinopsamling og analyse, venøs blodprøvetagning, MR-scanninger.
Under hvert af studiebesøgene ved baseline og dag 28 vil deltagerne gennemgå 2 MR-scanninger:
en 23Na MR-scanning til vurdering af vævsnatriumlagring og vandindhold ved ultrahøjt felt (7T MRI) og en spektroskopisk scanning til vurdering af muskelenergiomsætning (phosphorspektroskopi ved 3T). Den samlede varighed af scanningerne ved hvert studiebesøg vil være cirka 2 timer. Maksimalt 150 deltagere vil blive tildelt forsøgsintervention for at tage højde for en frafaldsrate på 20 % efter påbegyndelse af undersøgelsesinterventionen. I alt 120 deltagere (30 pr. arm) ville være nødvendige for at fuldføre undersøgelsen. Tilmeldt betyder deltagernes eller deres juridisk acceptable repræsentanters samtykke til at deltage i en klinisk undersøgelse efter afslutningen af processen med informeret samtykke. Potentielle deltagere, der er screenet med det formål at bestemme egnethed til undersøgelsen, men som ikke deltager i undersøgelsen, anses ikke for tilmeldte, medmindre andet er angivet i protokollen. En deltager vil blive betragtet som tilmeldt, hvis det informerede samtykke ikke trækkes tilbage før deltagelse i en undersøgelsesaktivitet efter screening.
Deltagerne i denne undersøgelse vil blive randomiseret i en af de 4 behandlingsarme:
- Balcinrenon 150 mg (n=30)
- Balcinrenon 150 mg + Dapagliflozin 10 mg (n=30)
- Dapagliflozin 10 mg (n=30)
- Placebo (n=30) For hver gruppe vil 20 deltagere pr. gruppe gennemføre undersøgelsen i Nürnberg (i alt n=80), og 10 deltagere pr. gruppe vil gennemføre undersøgelsen i Marseille (i alt n=40). Der er ikke planlagt nogen dosisændring, hverken for dapagliflozin eller balcinrenon, i løbet af denne undersøgelse.
For at sikre et dosisinterval på omkring 24 timer, bør medicinen tages hver dag om morgenen. Hvis en dosis glemmes med mere end 12 timer, skal denne dosis springes over, og den næste dosis skal tages som planlagt. Der bør ikke tages dobbeltdoser. På grund af den korte behandlingsvarighed i denne undersøgelse (28 dage) kan der ikke ske midlertidig seponering, da dette kan påvirke den metaboliske fænotype på dag 3 og dag 28. Derfor, hvis en deltager skal afbryde undersøgelsesinterventionen, vil denne deltager blive trukket tilbage fra undersøgelsen og erstattet. Behandlingsvarigheden vil være 28 dage, op til et maksimum på 32 dage for at give mulighed for planlægningsfleksibilitet.
Et opfølgningsbesøg vil finde sted cirka en måned (28 dage +/-7 dage) efter afslutningen af interventionsperioden. Screeningsbesøget kan finde sted når som helst inden for 4 uger før baselinebesøget. Derfor er den estimerede samlede undersøgelsesvarighed for hver deltager, inklusive screening og opfølgning, 2 til 3 måneder.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Diagnose af kronisk nyresygdom med eGFR ≥30 og ≤60 ml/min/1,73m2
- Serum/plasma K+-niveauer ≥ 3,5 og < 5,0 mmol/L inden for 2 uger før randomisering
- Serum/plasma Na+ niveauer inden for normale referenceværdier inden for 2 uger før randomisering
- Hvis deltagerne har type 2-diabetes mellitus, vil behandling med metformin, sulfonylurinstoffer, DPP4-hæmmere eller enhver kombination af disse midler med eller uden insulin blive accepteret, men er ikke obligatorisk. Hvis det anvendes, kræves en stabil dosis af metformin, sulfonylurinstoffer eller DPP4-hæmmere eller deres kombination som antidiabetisk behandling i de 12 uger før randomisering.
- Ingen ændringer i baggrundsbehandlingen i mindst 3 uger før randomisering
- Body mass index mindre end 40 kg/m2
- Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og vilje til at bruge en yderst effektiv prævention (se bilag 4), hvis de er i den fødedygtige alder.
- Villighed til at deltage og evne til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i bilag 1, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.
Ekskluderingskriterier:
- Diagnose af type 1 diabetes mellitus
- Ukontrolleret type 2-diabetes mellitus med HbA1C > 10,5 % i de seneste journaler
- Deltagere med type 2-diabetes mellitus behandlet med insulin, hvis insulindosering (mellemliggende, langtidsvirkende, færdigblandet insulin, basal bolus insulin) ikke var stabil i de 12 uger før randomisering som vurderet af investigator
- Patienter med systolisk blodtryk <100 mmHg på tidspunktet for indskrivning
- Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens NYHA stadium IV eller indlagt for dekompensation af hjertesvigt i de 3 måneder før screening
- Anamnese med livstruende hjertearytmier eller ukontrolleret ventrikulær frekvens hos deltagere med atrieflimren eller atrieflimren
- 7. Akut koronarsyndrom og/eller perkutane hjerteinterventioner inden for 3 måneder før screening
- Ustabil eller hurtigt udviklende nyresygdom
- Kronisk blærebetændelse og tilbagevendende køns- eller urinvejsinfektioner
- Signifikant leversygdom, herunder hepatitis og/eller levercirrhose (Child-Pugh klasse A-C), eller AST eller ALT > 2 × ULN (øvre normalgrænse); eller totale bilirubinniveauer (TBL) > 2 × ULN; eller serumalbuminniveauer < 3,5 g/dL
- Medicinske tilstande forbundet med udvikling af hyperkaliæmi (Addisons sygdom)
- Slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, carotiskirurgi eller carotisangioplastik inden for 3 måneder før screening
- Hæmoglobinniveauer under 8,5 g/dL eller over 15 g/dL
- Patienter, der har fået en organ- eller knoglemarvstransplantation
- HIV-infektion
- Aktiv kræft, historie med blærekræft
- Patienter, der har fået foretaget en større operation i de 3 måneder forud for screening
- Patienter med muskelsvind
- Patienter, der har alvorlige komorbide tilstande, som sandsynligvis vil kompromittere overlevelse eller deltagelse i undersøgelsen
- Gravide og ammende kvinder
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Dapagliflozin
1 tablet Dapagliflozin 10 mg + 1 kapsel Balcinrenone 50 mg matchende placebo + 1 kapsel Balcinrenone 100 mg matchende placebo
|
se arme
Andre navne:
se arme
se arme
|
|
Eksperimentel: Balcinrenon
1 kapsel Balcinrenone 50 mg + 1 kapsel Balcinrenone 100 mg + 1 tablet Dapagliflozin matchende placebo
|
se arme
se arme
se arme
|
|
Eksperimentel: Dapagliflozin + Balcinrenone
1 tablet Dapagliflozin 10mg + 1 kapsel Balcinrenone 50mg + 1 kapsel Balcinrenone 100 mg
|
se arme
Andre navne:
se arme
se arme
|
|
Placebo komparator: Placebo
1 tablet Dapagliflozin matchende placebo + 1 kapsel Balcinrenone 50mg matchende placebo + 1 kapsel Balcinrenone 100 mg matchende placebo
|
se arme
se arme
se arme
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For at vise, at behandling med balcinrenon bevarer den gavnlige dapagliflozin-drevne stigning i 24-timers renal glucoseudskillelse
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i 24 timers uringlukoseudskillelse på dag 28
|
28 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For at påvise, at den dapagliflozin-inducerede stigning i koncentrationen af opløste stoffer i urin ikke ændres af balcinrenon
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i urinosmolalitet på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
|
For at demonstrere, at behandling med dapagliflozin, med eller uden balcinrenon reducerer fritvandsclearance inden for 48 timer, og yderligere urinkoncentration observeres efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i fri vandclearance på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
|
For at demonstrere, at behandling med dapagliflozin, med eller uden balcinrenon, øger bidraget af glukose til dannelse af osmotisk diuretisk volumen inden for 48 timer, og at denne effekt varer ved efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i uringlukosefraktion på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
|
For at demonstrere, at behandling med dapagliflozin, med eller uden balcinrenon, nedsætter bidraget af natrium og urinstof til dannelse af osmotisk-diuretisk volumen inden for 48 timer, og at denne effekt varer ved efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i urinens natriumfraktion på dag 3 og dag 28; Ændring fra baseline i urin urinstoffraktion på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
|
For at påvise, at behandling med dapagliflozin, med eller uden balcinrenon, ikke ændrer kaliums bidrag til osmotisk-diuretisk volumendannelse inden for 48 timer, og at denne effekt varer ved efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i urinens kaliumfraktion på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
|
For at demonstrere, at behandling med dapagliflozin med eller uden balcinrenon ikke ændrer kroppens vandindhold efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i muskelvandindhold målt ved 7T MRI på dag 28
|
28 dage
|
|
For at demonstrere, at patienter behandlet med dapagliflozin alene eller i kombination med balcinrenon viser øgede plasma-copeptinniveauer inden for 48 timer og/eller efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i copeptinniveauer på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
|
For at påvise, at patienter behandlet med dapagliflozin alene eller i kombination med balcinrenon viser øget plasmaglucagon og reducerede plasmainsulinniveauer inden for 48 timer og/eller efter 4 uger
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i plasma insulin/glucagon ratio på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For at demonstrere, at behandling med dapagliflozin og/eller balcinrenon i 4 uger ikke ændrer vævets Na+ indhold målt med MR ved 7T
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i vævs Na+ indhold på dag 28
|
28 dage
|
|
For at demonstrere, at behandling med dapagliflozin med eller uden balcinrenon vil øge muskelnitrogenoverførsel og inducere pH-ændringer under hvile-motion-restitutionsperioden
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i pH-niveauer på dag 28 som kvantificeret med 31P spektroskopi ved 3T MRI
|
28 dage
|
|
For at teste hypotesen om, at parallelt med RAAS-aktivering viser patienter behandlet med dapagliflozin øget 24 timers urinkortisoludskillelse uafhængigt af parallel balcinrenonbehandling
Tidsramme: 28 dage
|
Ændring fra baseline i 24 timers urin cortisol niveauer på dag 3 og dag 28
|
28 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Adriana Marton, MD, Klinikum Nuernberg
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Marton A, Kaneko T, Kovalik JP, Yasui A, Nishiyama A, Kitada K, Titze J. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021 Jan;17(1):65-77. doi: 10.1038/s41581-020-00350-x. Epub 2020 Oct 1.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Wild J, Jung R, Knopp T, Efentakis P, Benaki D, Grill A, Wegner J, Molitor M, Garlapati V, Rakova N, Marko L, Marton A, Mikros E, Munzel T, Kossmann S, Rauh M, Nakano D, Kitada K, Luft F, Waisman A, Wenzel P, Titze J, Karbach S. Aestivation motifs explain hypertension and muscle mass loss in mice with psoriatic skin barrier defect. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13628. doi: 10.1111/apha.13628. Epub 2021 Feb 23.
- Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, Lantier L, LaRocque LM, Marton A, Neubert P, Schroder A, Rakova N, Jantsch J, Dikalova AE, Dikalov SI, Harrison DG, Muller DN, Nishiyama A, Rauh M, Harris RC, Luft FC, Wassermann DH, Sands JM, Titze J. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1944-1959. doi: 10.1172/JCI88532. Epub 2017 Apr 17.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sygdomme
- Patologiske processer
- Mandlige urogenitale sygdomme
- Nyresygdomme
- Urologiske sygdomme
- Urogenitale sygdomme hos kvinder
- Kvinders urogenitale sygdomme og graviditetskomplikationer
- Kronisk sygdom
- Sygdomsegenskaber
- Nyreinsufficiens
- Patologiske tilstande, tegn og symptomer
- Nyresvigt, kronisk
- Nyreinsufficiens, kronisk
- Natrium-Glucose Transporter 2-hæmmere
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Hypoglykæmiske midler
- dapagliflozin
Andre undersøgelses-id-numre
- CT114-2022-01
- 2022-002721-99 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- ANALYTIC_CODE
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .