Uno studio per indagare sugli effetti meccanicistici di Dapagliflozin da solo o in combinazione con balcinrenone, rispetto a balcinrenone e placebo sulla gestione dei fluidi corporei e degli elettroliti e sul metabolismo energetico nei partecipanti di età superiore ai 50 anni con malattia renale cronica. (DapaBalci-Leap)
Adattamento natriuretico-ureotelico dell'omeostasi del fluido corporeo durante l'inibizione del SGLT-2 e/o la modulazione del recettore dei mineralcorticoidi in pazienti con malattia renale cronica. Uno studio di fase 2 a 4 bracci, in doppio cieco, doppio fittizio, a gruppi paralleli per studiare gli effetti meccanicistici di dapagliflozin, dapagliflozin + balcinrenone, balcinrenone e placebo sull'omeostasi dei soluti corporei e dell'acqua e sul metabolismo energetico nei partecipanti di sesso maschile e femminile 50 anni con malattia renale cronica.
Lo scopo di questo studio è indagare gli effetti meccanicistici di dapagliflozin 10 mg, da solo o in combinazione con balcinrenone 150 mg, con balcinrenone 150 mg e placebo, sul modo in cui il corpo gestisce gli elettroliti e il contenuto di acqua, nonché gli effetti di questi interventi può avere sul metabolismo energetico nei partecipanti con malattia renale cronica di stadio 3. Gli interventi dello studio saranno somministrati per via orale, quotidianamente, in aggiunta alla terapia in corso, per una durata di 28 giorni. Questo ci consentirà di massimizzare la nostra capacità di rilevare un effetto del farmaco riducendo al minimo il tasso di abbandono che accompagna gli studi più lunghi. Al fine di comprendere i diversi effetti meccanicistici di questi interventi sul metabolismo energetico, lo studio sarà condotto in due siti di studio. Il disegno dello studio e l'allocazione del trattamento, la durata del trattamento e l'analisi del campione per la valutazione dell'endpoint primario saranno identici per tutti i partecipanti, in entrambi i siti. Pertanto, verranno raccolti campioni di urina e plasma per l'analisi della gestione dell'acqua e degli elettroliti da tutti i partecipanti allo studio in entrambi i siti.
Oltre all'endpoint primario, il sito principale dello studio (Norimberga) condurrà uno studio metabolico per studiare gli effetti precoci e tardivi degli interventi, mentre il secondo sito, Marsiglia, condurrà un sottostudio di imaging per valutare i cambiamenti a livello tissutale prima e dopo il trattamento.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Il sito di Norimberga eseguirà analisi metabolomiche e valutazione dei cambi di longevità metabolica negli eritrociti; i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a 1 dei 4 bracci di trattamento, con n=20 partecipanti per braccio. Tutti i partecipanti a Norimberga saranno sottoposti a 3 visite di studio: al basale, giorno 3 (per studiare l'effetto precoce dell'intervento) e al giorno 28 (per gli effetti metabolici tardivi). Un'ulteriore visita di studio sulla sicurezza avrà luogo al giorno 7+/-1. Una visita di follow-up avrà luogo il giorno 28 +/- 7 dopo l'ultima dose. Procedure dello studio: visita medica, altezza, peso, pressione sanguigna (BP), frequenza cardiaca (HR), raccolta e analisi delle urine delle 24 ore, prelievo di sangue venoso. Questo sito preparerà campioni di sangue venoso per l'analisi metabolomica ed eseguirà il protocollo di isolamento degli eritrociti per la valutazione del metabolismo degli eritrociti. Il sito di Marsiglia condurrà un sottostudio di imaging per valutare il contenuto di sodio e acqua nei tessuti e il metabolismo energetico muscolare prima e dopo l'intervento dello studio; i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a 1 dei 4 bracci di trattamento, con n=10 partecipanti per braccio.
Tutti i partecipanti a Marsiglia saranno sottoposti a 2 visite di studio: al basale (prima di iniziare l'intervento) e dopo 28 giorni di trattamento. Un'ulteriore visita di studio sulla sicurezza avrà luogo al giorno 7+/-1. Una visita di follow-up avrà luogo il giorno 28 +/- 7 dopo l'ultima dose.
Procedure dello studio: visita medica, altezza, peso, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, raccolta e analisi delle urine delle 24 ore, prelievo di sangue venoso, scansioni MRI.
Durante ciascuna delle visite di studio al basale e al giorno 28 i partecipanti saranno sottoposti a 2 scansioni MRI:
una scansione MRI 23Na per la valutazione dell'accumulo di sodio nei tessuti e del contenuto di acqua a campo ultraelevato (7T MRI) e una scansione spettroscopica per la valutazione del metabolismo energetico muscolare (spettroscopia del fosforo a 3T). La durata totale delle scansioni ad ogni visita dello studio sarà di circa 2 ore. Verrà assegnato un massimo di 150 partecipanti all'intervento investigativo, per tenere conto di un tasso di abbandono del 20% dopo l'inizio dell'intervento investigativo. Per completare lo studio sarebbero necessari un totale di 120 partecipanti (30 per braccio). Iscritto indica l'accordo dei partecipanti o dei loro rappresentanti legalmente riconosciuti a partecipare a uno studio clinico dopo il completamento del processo di consenso informato. I potenziali partecipanti sottoposti a screening ai fini della determinazione dell'idoneità allo studio, ma che non partecipano allo studio, non sono considerati arruolati, se non diversamente specificato dal protocollo. Un partecipante sarà considerato arruolato se il consenso informato non viene ritirato prima di partecipare a qualsiasi attività di studio dopo lo screening.
I partecipanti a questo studio saranno randomizzati in uno dei 4 bracci di trattamento:
- Balcinrenone 150 mg (n=30)
- Balcinrenone 150 mg + Dapagliflozin 10 mg (n=30)
- Dapagliflozin 10 mg (n=30)
- Placebo (n=30) Per ogni gruppo, 20 partecipanti per gruppo completeranno lo studio a Norimberga (totale n=80) e 10 partecipanti per gruppo completeranno lo studio a Marsiglia (totale n=40). Durante questo studio non è prevista alcuna modifica della dose, né per dapagliflozin né per balcinrenone.
Per garantire un intervallo tra le dosi di circa 24 ore, il farmaco deve essere assunto tutti i giorni al mattino. Se una dose viene dimenticata per più di 12 ore, quella dose deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta come programmato. Non devono essere assunte dosi doppie. A causa della breve durata del trattamento in questo studio (28 giorni), non può aver luogo alcuna interruzione temporanea, poiché ciò può influire sul fenotipo metabolico al giorno 3 e al giorno 28. Pertanto, se un partecipante deve interrompere l'intervento dello studio, questo partecipante verrà ritirato dallo studio e sostituito. La durata del trattamento sarà di 28 giorni, fino a un massimo di 32 giorni per consentire flessibilità di programmazione.
Una visita di follow-up avrà luogo circa un mese (28 giorni +/-7 giorni) dopo la fine del periodo di intervento. La visita di screening può aver luogo in qualsiasi momento entro 4 settimane prima della visita di riferimento. Pertanto, la durata totale stimata dello studio per ciascun partecipante, inclusi screening e follow-up, è di 2-3 mesi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi di malattia renale cronica, con eGFR ≥30 e ≤60 ml/min/1,73 m2
- Livelli sierici/plasmatici di K+ ≥ 3,5 e < 5,0 mmol/L nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
- Livelli sierici/plasmatici di Na+ entro i normali valori di riferimento entro 2 settimane prima della randomizzazione
- Se i partecipanti hanno il diabete mellito di tipo 2, il trattamento con metformina, sulfoniluree, inibitori della DPP4 o qualsiasi combinazione di questi agenti con o senza insulina sarebbe accettato ma non obbligatorio. Se utilizzata, è richiesta una dose stabile di metformina, sulfoniluree o inibitori della DPP4 o la loro combinazione come terapia antidiabetica per le 12 settimane precedenti la randomizzazione
- Nessun cambiamento nel trattamento di base per almeno 3 settimane prima della randomizzazione
- Indice di massa corporea inferiore a 40 kg/m2
- Test di gravidanza negativo (urina o siero) per soggetti di sesso femminile in età fertile e disponibilità a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace (vedi Appendice 4) se in età fertile.
- Disponibilità a partecipare e capacità di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1 che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
Criteri di esclusione:
- Diagnosi di diabete mellito di tipo 1
- Diabete mellito di tipo 2 non controllato con HbA1C > 10,5% nelle cartelle cliniche più recenti
- - Partecipanti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina se il dosaggio di insulina (insulina intermedia, ad azione prolungata, premiscelata, insulina basale in bolo) non era stabile nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione come giudicato dallo sperimentatore
- Pazienti con livelli di pressione arteriosa sistolica <100 mmHg al momento dell'arruolamento
- Pazienti con scompenso cardiaco congestizio NYHA stadio IV o ospedalizzati per scompenso cardiaco nei 3 mesi precedenti lo screening
- Storia di qualsiasi aritmia cardiaca pericolosa per la vita o frequenza ventricolare incontrollata nei partecipanti con fibrillazione atriale o flutter atriale
- 7. Sindrome coronarica acuta e/o interventi cardiaci percutanei nei 3 mesi precedenti lo screening
- Malattia renale instabile o in rapida progressione
- Cistite cronica e infezioni ricorrenti del tratto genitale o urinario
- Malattia epatica significativa, incluse epatite e/o cirrosi epatica (Child-Pugh classe A-C), o AST o ALT > 2 × ULN (limite superiore della norma); o livelli di bilirubina totale (TBL) > 2 × ULN; o livelli di albumina sierica < 3,5 g/dL
- Condizioni mediche associate allo sviluppo di iperkaliemia (morbo di Addison)
- Ictus, attacco ischemico transitorio, chirurgia carotidea o angioplastica carotidea entro 3 mesi prima dello screening
- Livelli di emoglobina inferiori a 8,5 g/dL o superiori a 15 g/dL
- Pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi o di midollo osseo
- Infezione da HIV
- Cancro attivo, storia di cancro alla vescica
- Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore nei 3 mesi precedenti lo screening
- Pazienti con distrofie muscolari
- Pazienti con gravi condizioni di comorbidità che potrebbero compromettere la sopravvivenza o la partecipazione allo studio
- Donne in gravidanza e allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Dapagliflozin
1 compressa Dapagliflozin 10 mg + 1 capsula Balcinrenone 50 mg corrispondente al Placebo + 1 capsula Balcinrenone 100 mg corrispondente al Placebo
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vedi braccia
Altri nomi:
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Sperimentale: Balcinrenone
1 capsula Balcinrenone 50mg + 1 capsula Balcinrenone 100 mg + 1 compressa Dapagliflozin corrispondente al Placebo
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Sperimentale: Dapagliflozin + Balcinrenone
1 compressa Dapagliflozin 10mg + 1 capsula Balcinrenone 50mg + 1 capsula Balcinrenone 100 mg
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Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
1 compressa di Dapagliflozin corrispondente al Placebo + 1 capsula di Balcinrenone 50 mg corrispondente al Placebo + 1 capsula di Balcinrenone 100 mg corrispondente al Placebo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Dimostrare che il trattamento con balcinrenone preserva il benefico aumento dell'escrezione renale di glucosio nelle 24 ore indotto da dapagliflozin
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale dell'escrezione di glucosio nelle urine delle 24 ore al giorno 28
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28 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Dimostrare che l'aumento indotto da dapagliflozin della concentrazione di soluti nelle urine non è alterato dal balcinrenone
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale dell'osmolalità urinaria al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Per dimostrare che il trattamento con dapagliflozin, con o senza balcinrenone riduce la clearance dell'acqua libera entro 48 ore e si osserva un'ulteriore concentrazione di urina dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale della clearance dell'acqua libera al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Dimostrare che il trattamento con dapagliflozin, con o senza balcinrenone, aumenta il contributo del glucosio alla formazione del volume osmoticodiuretico entro 48 ore e che questo effetto persiste dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale della frazione di glucosio nelle urine al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Dimostrare che il trattamento con dapagliflozin, con o senza balcinrenone, riduce il contributo di sodio e urea alla formazione del volume osmotico-diuretico entro 48 ore e che questo effetto persiste dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale della frazione di sodio nelle urine al giorno 3 e al giorno 28; Variazione rispetto al basale della frazione di urea nelle urine al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Dimostrare che il trattamento con dapagliflozin, con o senza balcinrenone, non modifica il contributo del potassio alla formazione del volume osmotico-diuretico entro 48 ore e che questo effetto persiste dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale della frazione di potassio nelle urine al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Dimostrare che il trattamento con dapagliflozin con o senza balcinrenone non modifica il contenuto di acqua corporea dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale del contenuto di acqua muscolare misurata alla risonanza magnetica 7T al giorno 28
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28 giorni
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Per dimostrare che i pazienti trattati con dapagliflozin da solo o in combinazione con balcinrenone mostrano un aumento dei livelli plasmatici di copeptina entro 48 ore e/o dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale dei livelli di copeptina al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Per dimostrare che i pazienti trattati con dapagliflozin da solo o in combinazione con balcinrenone mostrano un aumento del glucagone plasmatico e una riduzione dei livelli plasmatici di insulina entro 48 ore e/o dopo 4 settimane
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale del rapporto insulina/glucagone plasmatico al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Dimostrare che il trattamento con dapagliflozin e/o balcinrenone per 4 settimane non modifica il contenuto di Na+ tissutale misurato con MRI a 7T
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale del contenuto di Na+ tissutale al giorno 28
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28 giorni
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Per dimostrare che il trattamento con dapagliflozin con o senza balcinrenone aumenterà il trasferimento di azoto muscolare e indurrà cambiamenti di pH durante il periodo di riposo-esercizio-recupero
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale dei livelli di pH al giorno 28 come quantificato con spettroscopia 31P a 3T MRI
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28 giorni
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Per verificare l'ipotesi che parallelamente all'attivazione del RAAS, i pazienti trattati con dapagliflozin mostrino un aumento dell'escrezione di cortisolo nelle urine delle 24 ore indipendentemente dal trattamento parallelo con balcinrenone
Lasso di tempo: 28 giorni
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Variazione rispetto al basale dei livelli di cortisolo nelle urine delle 24 ore al giorno 3 e al giorno 28
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28 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Adriana Marton, MD, Klinikum Nuernberg
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Marton A, Kaneko T, Kovalik JP, Yasui A, Nishiyama A, Kitada K, Titze J. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021 Jan;17(1):65-77. doi: 10.1038/s41581-020-00350-x. Epub 2020 Oct 1.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Wild J, Jung R, Knopp T, Efentakis P, Benaki D, Grill A, Wegner J, Molitor M, Garlapati V, Rakova N, Marko L, Marton A, Mikros E, Munzel T, Kossmann S, Rauh M, Nakano D, Kitada K, Luft F, Waisman A, Wenzel P, Titze J, Karbach S. Aestivation motifs explain hypertension and muscle mass loss in mice with psoriatic skin barrier defect. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13628. doi: 10.1111/apha.13628. Epub 2021 Feb 23.
- Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, Lantier L, LaRocque LM, Marton A, Neubert P, Schroder A, Rakova N, Jantsch J, Dikalova AE, Dikalov SI, Harrison DG, Muller DN, Nishiyama A, Rauh M, Harris RC, Luft FC, Wassermann DH, Sands JM, Titze J. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1944-1959. doi: 10.1172/JCI88532. Epub 2017 Apr 17.
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Completamento primario (Effettivo)
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Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
- Processi patologici
- Malattie urogenitali maschili
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Malattia cronica
- Attributi della malattia
- Insufficienza renale
- Condizioni patologiche, segni e sintomi
- Insufficienza renale cronica
- Insufficienza renale cronica
- Inibitori del trasportatore sodio-glucosio 2
- Effetti fisiologici dei farmaci
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti ipoglicemizzanti
- Dapagliflozin
Altri numeri di identificazione dello studio
- CT114-2022-01
- 2022-002721-99 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- CODICE_ANALITICO
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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