Trastuzumab Deruxtecan versus standardní neoadjuvantní léčba HER2-pozitivního karcinomu prsu (ARIADNE)

Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí splňovat všechna kritéria pro zařazení:

1. Ženy nebo muži starší 18 let
2. Před registrací/randomizací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy
3. Histologicky potvrzený karcinom prsu s invazivní složkou o velikosti ≥ 20 mm a/nebo s morfologicky potvrzeným rozšířením do regionálních lymfatických uzlin (stadium cT2-cT4 s jakýmkoli cN nebo cN1-cN3 s jakýmkoliv cT).
4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 v době randomizace (viz příloha B).
5. Známý stav estrogenového receptoru a/nebo progesteronového receptoru, jak je lokálně hodnocen IHC. Hranicí pro pozitivitu na ER/PR pro tuto studii je alespoň 10 % barvení buněčných jader na ER nebo PR.
6. Známý HER2-pozitivní karcinom prsu definovaný jako IHC stav 3+. Pokud je IHC 2+, vyžaduje se místní laboratorní testování pozitivní in situ hybridizační test (FISH, CISH nebo SISH). ISH pozitivita je definována jako poměr ≥ 2 pro počet kopií genu HER2 k počtu signálů pro kopie chromozomu 17.
7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin definovaná jako laboratorní testy během 7 dnů před zařazením:

   i. hematologie:

   1. Absolutní granulocyty > 1,5 x 109/l
   2. Krevní destičky > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 gr/l ii. Biochemie
   1. Bilirubin ≤ horní hranice normálu (ULN)
   2. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   3. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 x ULN
   4. Albumin ≥ 30 gr/l iii. Koagulace:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a INR/PT je v zamýšleném terapeutickém rozmezí
   2. aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a aPTT je v zamýšleném terapeutickém rozmezí
9. Dostupnost vzorků nádoru a krve, jak je popsáno v protokolu
10. Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku nebo u pacientek, které prodělaly nástup menopauzy < 12 měsíců před randomizací.
11. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat jednu vysoce účinnou antikoncepci nebo dvě účinné formy nehormonální antikoncepce. Viz také 5.6 Bezpečnostní opatření.
12. Účastníci musí být schopni komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie

Aby byli pacienti způsobilí pro studii, nesmějí splňovat žádná vylučovací kritéria:

1. Účast v jiných intervenčních studiích
2. Přítomnost vzdálených metastáz, včetně metastáz do uzlin v kontralaterální hrudní oblasti nebo v mediastinu
3. Jiné malignity diagnostikované během posledních pěti let, kromě adekvátně kontrolovaného limitovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ melanomu nebo karcinomu in situ děložního čípku.
4. Historie invazivního karcinomu prsu
5. Anamnéza DCIS, s výjimkou pacientek léčených výhradně mastektomií > 5 let před diagnózou současného karcinomu prsu

6. Aktivní srdeční onemocnění nebo srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo nedávné (< 6 měsíců) kardiovaskulární příhody včetně cévní mozkové příhody a perikarditidy
   2. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace II-IV New York Heart Association)
   3. Dokumentovaná kardiomyopatie
   4. QTc > 450 ms, měřeno podle Fridericiina vzorce, rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známé anamnézy prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
   5. Nekontrolovaná hypertenze
   6. Symptomatická nebo nekontrolovaná arytmie, včetně fibrilace síní.
7. Pacienti s ER-pozitivním BC léčení léky uznávanými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A (viz tabulka 5), ​​které nelze vysadit alespoň 7 dní před plánovanou léčbou ribociclibem.
8. Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známé tím, že způsobují Torsades de Pointes, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou
9. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět
10. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD) / pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo při podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
11. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
12. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je dokumentováno nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
13. Předchozí pneumonektomie
14. Historie pozitivních testů na HIV nebo známý AIDS
15. Akutní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo C
16. Jakékoli poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. nekontrolovaná ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
17. Podávání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
18. Jakékoli psychické, včetně zneužívání návykových látek, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
19. Alergické reakce nebo přecitlivělost na studované léky nebo jiné monoklonální protilátky
20. Podávání jiných experimentálních léků, buď souběžně nebo během posledních 30 dnů před zahájením léčby.
21. Předléčebná axilární chirurgie
22. Nedávný velký chirurgický zákrok (do 4 týdnů od zahájení studijní léčby) nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie.
23. Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo bezbuněčnou a koncentrovanou reinfuzní terapii ascitu (CART).