Trastuzumab Deruxtecan Versus Standard Neoadjuvant Behandling for HER2-positiv brystkreft (ARIADNE)

For å være kvalifisert for studien må pasienter oppfylle alle inklusjonskriterier:

1. Kvinner eller menn 18 år eller eldre
2. Før pasientregistrering/randomisering må skriftlig informert samtykke gis i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter
3. Histologisk bekreftet brystkreft med en invasiv komponent som måler ≥ 20 mm og/eller med morfologisk bekreftet spredning til regionale lymfeknuter (stadium cT2-cT4 med hvilken som helst cN, eller cN1-cN3 med hvilken som helst cT).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 på tidspunktet for randomisering (se vedlegg B).
5. Kjent østrogenreseptor- og/eller progesteronreseptorstatus, vurdert lokalt av IHC. Cut-off for positivitet for ER/PR for denne studien er minst 10 % av cellekjernefarging for henholdsvis ER eller PR.
6. Kjent HER2-positiv brystkreft definert som en IHC-status på 3+. Hvis IHC er 2+, kreves en positiv in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) ved lokal laboratorietesting. ISH-positivitet er definert som et forhold på ≥ 2 for antall HER2-genkopier og antall signaler for kromosom 17-kopier.
7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %

8. Tilstrekkelig benmargs-, lever- og nyrefunksjon definert som laboratorietester innen 7 dager før innmelding:

   Jeg. Hematologi:

   1. Absolutte granulocytter > 1,5 x 109/L
   2. Blodplater > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 gr/L ii. Biokjemi
   1. Bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN)
   2. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   3. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x ULN
   4. Albumin ≥ 30 gr/L iii. Koagulasjon:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x ULN, med mindre forsøkspersonen får antikoagulantbehandling og INR/PT er innenfor tiltenkt terapeutisk område
   2. aPTT ≤ 1,5 x ULN, med mindre pasienten får antikoagulantbehandling og aPTT er innenfor tiltenkt terapeutisk område
9. Tilgjengelighet av svulst- og blodprøver som beskrevet i protokollen
10. Negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder eller for pasienter som har opplevd overgangsalderen <12 måneder før randomisering.
11. Pasienter i fertil alder må være villige til å bruke én svært effektiv prevensjon eller to effektive former for ikke-hormonell prevensjon. Se også 5.6 Forholdsregler.
12. Deltakerne må kunne kommunisere med etterforskeren og overholde kravene i studieprosedyrene

For å være kvalifisert for studien må pasienter ikke oppfylle noen eksklusjonskriterier:

1. Deltakelse i andre intervensjonsforsøk
2. Tilstedeværelse av fjernmetastaser, inkludert nodemetastaser i den kontralaterale thoraxregionen eller i mediastinum
3. Annen malignitet diagnostisert i løpet av de siste fem årene, bortsett fra tilstrekkelig kontrollert begrenset basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, in situ melanom eller karsinom in situ i livmorhalsen.
4. Historie om invasiv brystkreft
5. Anamnese med DCIS, bortsett fra pasienter behandlet utelukkende med mastektomi > 5 år før diagnosen nåværende brystkreft

6. Aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese med ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt eller nylig (<6 måneder) kardiovaskulær hendelse inkludert slag og perikarditt
   2. Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering II-IV)
   3. Dokumentert kardiomyopati
   4. QTc > 450 msek målt ved Fridericias formel, familie eller personlige historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes.
   5. Ukontrollert hypertensjon
   6. Symptomatisk eller ukontrollert arytmi, inkludert atrieflimmer.
7. Pasienter med ER-positiv BC som behandles med legemidler anerkjent som sterke hemmere eller indusere av isoenzymet CYP3A (se tabell 5) som ikke kan seponeres minst 7 dager før planlagt behandling med ribociclib.
8. Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointes som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering
9. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter, eller pasienter som planlegger å bli gravide
10. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD) / pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
11. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.)
12. Alle autoimmune lidelser, bindevev eller inflammatoriske lidelser (f. Revmatoid artritt, Sjøgrens, sarkoidose etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning ved screeningstidspunktet. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for pasienter som er inkludert i studien.
13. Tidligere pneumonektomi
14. Anamnese med positiv testing for HIV eller kjent AIDS
15. Akutt eller kronisk infeksjon med hepatitt B- eller C-virus
16. Enhver svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene (f.eks. ukontrollerte ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
17. Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose trastuzumab deruxtecan. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
18. Enhver psykologisk, inkludert rusmisbruk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
19. Allergiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor studiemedikamenter eller andre monoklonale antistoffer
20. Administrering av andre eksperimentelle legemidler, enten samtidig eller i løpet av de siste 30 dagene før behandlingsstart.
21. Aksillær kirurgi før behandling
22. Nylig større operasjon (innen 4 uker fra start av studiebehandling) eller forventet behov for større operasjon under studien.
23. En pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART).