Trastuzumab Deruxtecan im Vergleich zur neoadjuvanten Standardbehandlung bei HER2-positivem Brustkrebs (ARIADNE)

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle Einschlusskriterien erfüllen:

1. Frauen oder Männer ab 18 Jahren
2. Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften abgegeben werden
3. Histologisch bestätigter Brustkrebs mit einer invasiven Komponente von ≥ 20 mm und/oder mit morphologisch bestätigter Ausbreitung auf regionale Lymphknoten (Stadium cT2–cT4 mit beliebigem cN oder cN1–cN3 mit beliebigem cT).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 zum Zeitpunkt der Randomisierung (siehe Anhang B).
5. Bekannter Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptorstatus, lokal durch IHC beurteilt. Der Grenzwert für die Positivität für ER/PR liegt für diese Studie bei mindestens 10 % der Zellkernfärbung für ER bzw. PR.
6. Bekannter HER2-positiver Brustkrebs, definiert als IHC-Status 3+. Wenn der IHC 2+ beträgt, ist ein positiver In-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) durch örtliche Labortests erforderlich. ISH-Positivität ist definiert als ein Verhältnis von ≥ 2 für die Anzahl der HER2-Genkopien zur Anzahl der Signale für Chromosom 17-Kopien.
7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %

8. Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, definiert als Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung:

   ich. Hämatologie:

   1. Absolute Granulozyten > 1,5 x 109/L
   2. Blutplättchen > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 g/L ii. Biochemie
   1. Bilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   3. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x ULN
   4. Albumin ≥ 30 g/L iii. Koagulation:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie und INR/PT liegt innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Bereichs
   2. aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie und aPTT liegt innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Bereichs
9. Verfügbarkeit von Tumor- und Blutproben wie im Protokoll beschrieben
10. Negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter oder für Patientinnen, bei denen die Menopause <12 Monate vor der Randomisierung aufgetreten ist.
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode oder zwei wirksame Formen der nichthormonellen Empfängnisverhütung anzuwenden. Siehe auch 5.6 Vorsichtsmaßnahmen.
12. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienabläufe einzuhalten

Um an der Studie teilnehmen zu können, dürfen die Patienten keine Ausschlusskriterien erfüllen:

1. Teilnahme an anderen interventionellen Studien
2. Vorhandensein von Fernmetastasen, einschließlich Knotenmetastasen im kontralateralen Brustbereich oder im Mediastinum
3. Andere bösartige Erkrankungen, die in den letzten fünf Jahren diagnostiziert wurden, mit Ausnahme eines ausreichend kontrollierten begrenzten Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Melanoms oder eines Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses.
4. Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs
5. Vorgeschichte von DCIS, mit Ausnahme von Patienten, die >5 Jahre vor der Diagnose eines aktuellen Brustkrebses ausschließlich mit einer Mastektomie behandelt wurden

6. Aktive Herzerkrankung oder Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte einer instabilen Angina pectoris, eines Myokardinfarkts oder eines kürzlich (<6 Monate) aufgetretenen kardiovaskulären Ereignisses, einschließlich Schlaganfall und Perikarditis
   2. Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation II-IV der New York Heart Association)
   3. Dokumentierte Kardiomyopathie
   4. QTc > 450 ms, gemessen anhand der Formel von Fridericia, familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines langen oder kurzen QT-Syndroms, Brugada-Syndroms oder bekannte Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck
   6. Symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmie, einschließlich Vorhofflimmern.
7. Patienten mit ER-positivem BC, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A gelten (siehe Tabelle 5), die mindestens 7 Tage vor der geplanten Behandlung mit Ribociclib nicht abgesetzt werden dürfen.
8. Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointes zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können
9. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen
10. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
11. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
12. Jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Bei Patienten, die in die Studie einbezogen werden, sollten im eCRF vollständige Einzelheiten der Erkrankung erfasst werden.
13. Vorherige Pneumonektomie
14. Vorgeschichte positiver Tests auf HIV oder bekanntes AIDS
15. Akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus
16. Jede Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, die die Absorption der Studienmedikamente erheblich verändern kann (z. B. unkontrollierte ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
17. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen Lebendimpfstoff erhalten.
18. Alle psychischen, einschließlich Drogenmissbrauch, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden.
19. Allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder andere monoklonale Antikörper
20. Verabreichung anderer experimenteller Arzneimittel, entweder gleichzeitig oder in den letzten 30 Tagen vor Beginn der Behandlung.
21. Vorbehandlung: Achselchirurgie
22. Jüngste größere Operation (innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung) oder voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie.
23. Ein Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert.