Trastuzumab Deruxtecan rispetto al trattamento neoadiuvante standard per il carcinoma mammario HER2-positivo (ARIADNE)

Per essere ammessi allo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione:

1. Donne o uomini di età pari o superiore a 18 anni
2. Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo l'ICH/GCP e le normative nazionali/locali
3. Carcinoma mammario istologicamente confermato con una componente invasiva di misura ≥ 20 mm e/o con diffusione morfologicamente confermata ai linfonodi regionali (stadio cT2-cT4 con qualsiasi cN o cN1-cN3 con qualsiasi cT).
4. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al momento della randomizzazione (vedere Appendice B).
5. Stato noto del recettore per gli estrogeni e/o del recettore del progesterone, come valutato localmente dall'IHC. Il cut-off per la positività per ER/PR per questo studio è almeno il 10% della colorazione dei nuclei cellulari per ER o PR, rispettivamente.
6. Carcinoma mammario HER2 positivo noto definito come stato IHC di 3+. Se IHC è 2+, un test di ibridazione in situ positivo (FISH, CISH o SISH) è richiesto dai test di laboratorio locali. La positività ISH è definita come un rapporto ≥ 2 tra il numero di copie del gene HER2 e il numero di segnali per le copie del cromosoma 17.
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%

8. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale definita come test di laboratorio entro 7 giorni prima dell'arruolamento:

   io. Ematologia:

   1. Granulociti assoluti > 1,5 x 109/L
   2. Piastrine > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 gr/L ii. Biochimica
   1. Bilirubina ≤ limite superiore della norma (ULN)
   2. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   3. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN
   4. Albumina ≥ 30 gr/L iii. Coagulazione:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e l'INR/PT rientri nell'intervallo terapeutico previsto
   2. aPTT ≤ 1,5 x ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico previsto
9. Disponibilità di campioni di tumore e sangue come descritto nel protocollo
10. Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile o per pazienti che hanno manifestato l'inizio della menopausa <12 mesi prima della randomizzazione.
11. Le pazienti in età fertile devono essere disposte a utilizzare un contraccettivo altamente efficace o due forme efficaci di contraccezione non ormonale. Vedi anche 5.6 Precauzioni.
12. I partecipanti devono essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure dello studio

Per essere ammessi allo studio, i pazienti non devono soddisfare alcun criterio di esclusione:

1. Partecipazione ad altri studi interventistici
2. Presenza di metastasi a distanza, incluse metastasi linfonodali nella regione toracica controlaterale o nel mediastino
3. Altri tumori maligni diagnosticati negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare limitato adeguatamente controllato o del carcinoma a cellule squamose della pelle, del melanoma in situ o del carcinoma in situ della cervice.
4. Storia di carcinoma mammario invasivo
5. - Storia di DCIS, ad eccezione dei pazienti trattati esclusivamente con mastectomia> 5 anni prima della diagnosi di carcinoma mammario in corso

6. Malattia cardiaca attiva o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

   1. Storia di angina pectoris instabile, infarto del miocardio o evento cardiovascolare recente (<6 mesi) inclusi ictus e pericardite
   2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale II-IV della New York Heart Association)
   3. Cardiomiopatia documentata
   4. QTc > 450 msec misurato dalla formula di Fridericia, storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.
   5. Ipertensione incontrollata
   6. Aritmia sintomatica o incontrollata, compresa la fibrillazione atriale.
7. Pazienti con BC ER-positivo in trattamento con farmaci riconosciuti come forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A (vedere tabella 5) che non possono essere interrotti almeno 7 giorni prima del trattamento pianificato con ribociclib.
8. Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
9. Pazienti donne in gravidanza o allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza
10. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) / polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD / polmonite in corso o dove il sospetto di ILD / polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.
11. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.)
12. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) laddove sia documentato o sospetto di coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nella eCRF per i pazienti inclusi nello studio.
13. Precedente pneumonectomia
14. Storia di test positivi per HIV o AIDS noto
15. Infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B o C
16. Qualsiasi compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che possa alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerose non controllate, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
18. Qualsiasi condizione psicologica, compreso l'abuso di sostanze, familiare, sociologico o geografico che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
19. Reazioni allergiche o ipersensibilità ai farmaci in studio o ad altri anticorpi monoclonali
20. Somministrazione di altri farmaci sperimentali, in concomitanza o negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
21. Chirurgia ascellare pre-trattamento
22. Intervento chirurgico importante recente (entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio) o necessità anticipata di intervento chirurgico importante durante lo studio.
23. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART).