Trastuzumab Deruxtecan versus tratamiento neoadyuvante estándar para el cáncer de mama HER2 positivo (ARIADNE)

Para ser elegible para el estudio, los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión:

1. Mujeres u hombres mayores de 18 años
2. Antes del registro/aleatorización del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.
3. Cáncer de mama confirmado histológicamente con un componente invasivo de ≥ 20 mm y/o con diseminación a ganglios linfáticos regionales confirmado morfológicamente (estadio cT2-cT4 con cualquier cN, o cN1-cN3 con cualquier cT).
4. Estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) en el momento de la aleatorización (consulte el Apéndice B).
5. Estado conocido del receptor de estrógeno y/o del receptor de progesterona, evaluado localmente por IHC. El límite de positividad para ER/PR para este estudio es al menos el 10 % de la tinción de núcleos celulares para ER o PR, respectivamente.
6. Cáncer de mama HER2 positivo conocido definido como un estado IHC de 3+. Si IHC es 2+, se requiere una prueba de hibridación in situ (FISH, CISH o SISH) positiva en las pruebas de laboratorio locales. La positividad de ISH se define como una proporción de ≥ 2 entre el número de copias del gen HER2 y el número de señales para las copias del cromosoma 17.
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %

8. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal definida como pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la inscripción:

   i. Hematología:

   1. Granulocitos absolutos > 1,5 x 109/L
   2. Plaquetas > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 gr/L ii. Bioquímica
   1. Bilirrubina ≤ límite superior de lo normal (LSN)
   2. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   3. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 x LSN
   4. Albúmina ≥ 30 gr/L iii. Coagulación:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y el INR/PT esté dentro del rango terapéutico previsto
   2. aPTT ≤ 1,5 x ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y aPTT esté dentro del rango terapéutico previsto
9. Disponibilidad de muestras de tumor y sangre como se describe en el protocolo
10. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil o para pacientes que han experimentado el inicio de la menopausia <12 meses antes de la aleatorización.
11. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces. Ver también 5.6 Precauciones.
12. Los participantes deben poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio.

Para ser elegible para el estudio, los pacientes no deben cumplir con ningún criterio de exclusión:

1. Participación en otros ensayos de intervención
2. Presencia de metástasis a distancia, incluidas metástasis ganglionares en la región torácica contralateral o en el mediastino
3. Otras neoplasias malignas diagnosticadas durante los últimos cinco años, excepto carcinoma basocelular limitado o carcinoma epidermoide de piel controlado adecuadamente, melanoma in situ o carcinoma in situ de cuello uterino.
4. Antecedentes de cáncer de mama invasivo
5. Antecedentes de CDIS, excepto para pacientes tratadas exclusivamente con mastectomía > 5 años antes del diagnóstico de cáncer de mama actual

6. Enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   1. Antecedentes de angina de pecho inestable, infarto de miocardio o evento cardiovascular reciente (< 6 meses), incluidos accidente cerebrovascular y pericarditis
   2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional II-IV de la New York Heart Association)
   3. Miocardiopatía documentada
   4. QTc > 450 ms medido por la fórmula de Fridericia, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes.
   5. Hipertensión no controlada
   6. Arritmia sintomática o no controlada, incluida la fibrilación auricular.
7. Pacientes con CM ER positivo que estén siendo tratados con fármacos reconocidos como inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A (ver tabla 5) que no puedan suspenderse al menos 7 días antes del tratamiento planificado con ribociclib.
8. Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointes que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros
9. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas
10. Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual, o donde la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección.
11. Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
12. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio (p. Artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.) donde se documente o se sospeche afectación pulmonar en el momento del cribado. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF para los pacientes que están incluidos en el estudio.
13. Neumonectomía previa
14. Historial de pruebas positivas para VIH o SIDA conocido
15. Infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis B o C
16. Cualquier deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas no controladas, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
18. Cualquier condición psicológica, incluido el abuso de sustancias, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
19. Reacciones alérgicas o hipersensibilidad a los fármacos del estudio u otros anticuerpos monoclonales
20. Administración de otros fármacos experimentales, ya sea de forma concomitante o durante los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento.
21. Cirugía axilar previa al tratamiento
22. Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio) o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio.
23. Un derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART).