Trastuzumab Deruxtecan versus standaard neoadjuvante behandeling voor HER2-positieve borstkanker (ARIADNE)

Om in aanmerking te komen voor de studie, moeten patiënten aan alle inclusiecriteria voldoen:

1. Vrouwen of mannen van 18 jaar of ouder
2. Voorafgaand aan patiëntregistratie/randomisatie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving
3. Histologisch bevestigde borstkanker met een invasieve component van ≥ 20 mm en/of met morfologisch bevestigde uitzaaiing naar regionale lymfeklieren (stadium cT2-cT4 met elke cN, of cN1-cN3 met elke cT).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 op het moment van randomisatie (zie Bijlage B).
5. Bekende oestrogeenreceptor- en/of progesteronreceptorstatus, zoals lokaal beoordeeld door IHC. De afkapwaarde voor positiviteit voor ER/PR voor deze studie is ten minste 10% van celkernkleuring voor respectievelijk ER of PR.
6. Bekende HER2-positieve borstkanker gedefinieerd als een IHC-status van 3+. Als IHC 2+ is, is een positieve in situ hybridisatietest (FISH, CISH of SISH) vereist door lokale laboratoriumtests. ISH-positiviteit wordt gedefinieerd als een verhouding van ≥ 2 voor het aantal HER2-genkopieën tot het aantal signalen voor chromosoom 17-kopieën.
7. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%

8. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie gedefinieerd als laboratoriumtests binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving:

   i. Hematologie:

   1. Absolute granulocyten > 1,5 x 109/L
   2. Bloedplaatjes > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 gr/L ii. Biochemie
   1. Bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN)
   2. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   3. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN
   4. Albumine ≥ 30 gr/L iii. coagulatie:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt en de INR/PT binnen het beoogde therapeutische bereik ligt
   2. aPTT ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt en aPTT binnen het beoogde therapeutische bereik ligt
9. Beschikbaarheid van tumor- en bloedmonsters zoals beschreven in het protocol
10. Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden of voor patiënten bij wie de menopauze is begonnen <12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
11. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om één zeer effectieve anticonceptie of twee effectieve vormen van niet-hormonale anticonceptie te gebruiken. Zie ook 5.6 Voorzorgsmaatregelen.
12. Deelnemers moeten in staat zijn om te communiceren met de onderzoeker en voldoen aan de vereisten van de onderzoeksprocedures

Om in aanmerking te komen voor de studie, mogen patiënten niet voldoen aan enige uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan andere interventieonderzoeken
2. Aanwezigheid van metastasen op afstand, inclusief knooppuntmetastasen in het contralaterale thoracale gebied of in het mediastinum
3. Andere maligniteiten die in de afgelopen vijf jaar zijn gediagnosticeerd, behalve adequaat gecontroleerd beperkt basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ melanoom of carcinoom in situ van de cervix.
4. Geschiedenis van invasieve borstkanker
5. Geschiedenis van DCIS, behalve voor patiënten die uitsluitend werden behandeld met mastectomie > 5 jaar voorafgaand aan de diagnose van huidige borstkanker

6. Actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct of recent (<6 maanden) cardiovasculair voorval waaronder beroerte en pericarditis
   2. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie II-IV van de New York Heart Association)
   3. Gedocumenteerde cardiomyopathie
   4. QTc > 450 msec zoals gemeten met de formule van Fridericia, familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes.
   5. Ongecontroleerde hypertensie
   6. Symptomatische of ongecontroleerde aritmie, waaronder atriumfibrilleren.
7. Patiënten met ER-positieve BC die worden behandeld met geneesmiddelen die worden herkend als sterke remmers of inductoren van het iso-enzym CYP3A (zie tabel 5) en die niet kunnen worden stopgezet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de geplande behandeling met ribociclib.
8. Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze torsades de pointes veroorzaken die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden
10. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.
11. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na inschrijving voor het onderzoek, ernstige astma, ernstige COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
12. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjogren, sarcoïdose enz.) wanneer er op het moment van de screening sprake is van of een vermoeden van longaandoening. Alle details van de aandoening moeten worden vastgelegd in het eCRF voor patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.
13. Eerdere pneumonectomie
14. Geschiedenis van positief testen op hiv of bekende aids
15. Acute of chronische infectie met het hepatitis B- of C-virus
16. Elke verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ongecontroleerde ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
17. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen levend vaccin krijgen.
18. Elke psychologische, inclusief middelenmisbruik, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
19. Allergische reacties of overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of andere monoklonale antilichamen
20. Toediening van andere experimentele geneesmiddelen, gelijktijdig of gedurende de afgelopen 30 dagen vóór aanvang van de behandeling.
21. Voorbehandeling okseloperatie
22. Recente grote operatie (binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling) of verwachte noodzaak van een grote operatie tijdens de studie.
23. Een pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of celvrije en geconcentreerde ascites-reïnfusietherapie (CART) nodig is.