Trastuzumab Deruxtecan versus tratamento neoadjuvante padrão para câncer de mama HER2-positivo (ARIADNE)

Para ser elegível para o estudo, os pacientes devem preencher todos os critérios de inclusão:

1. Mulheres ou homens com 18 anos ou mais
2. Antes do registro/randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais
3. Câncer de mama confirmado histologicamente com um componente invasivo medindo ≥ 20 mm e/ou com disseminação confirmada morfologicamente para linfonodos regionais (estágio cT2-cT4 com qualquer cN ou cN1-cN3 com qualquer cT).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 no momento da randomização (consulte o Apêndice B).
5. Status conhecido do receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona, conforme avaliado localmente por IHC. O limite de positividade para ER/PR para este estudo é de pelo menos 10% da coloração dos núcleos celulares para ER ou PR, respectivamente.
6. Câncer de mama HER2-positivo conhecido definido como um status IHC de 3+. Se o IHC for 2+, um teste de hibridação in situ positivo (FISH, CISH ou SISH) é exigido por testes laboratoriais locais. A positividade de ISH é definida como uma proporção de ≥ 2 para o número de cópias do gene HER2 para o número de sinais para cópias do cromossomo 17.
7. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%

8. Função adequada da medula óssea, hepática e renal definida como testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da inscrição:

   eu. Hematologia:

   1. Granulócitos absolutos > 1,5 x 109/L
   2. Plaquetas > 100 x 109/L
   3. Hb > 90 gr/L ii. Bioquímica
   1. Bilirrubina ≤ limite superior do normal (ULN)
   2. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   3. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x LSN
   4. Albumina ≥ 30 gr/L iii. Coagulação:
   1. INR/PT ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante e INR/PT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida
   2. aPTT ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante e aPTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida
9. Disponibilidade de amostras de sangue e tumor conforme descrito no protocolo
10. Teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar ou para pacientes com início da menopausa <12 meses antes da randomização.
11. As pacientes com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um contraceptivo altamente eficaz ou duas formas eficazes de contracepção não hormonal. Consulte também 5.6 Precauções.
12. Os participantes devem ser capazes de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo

Para ser elegível para o estudo, os pacientes não devem preencher nenhum critério de exclusão:

1. Participação em outros ensaios intervencionistas
2. Presença de metástases à distância, incluindo metástases linfonodais na região torácica contralateral ou no mediastino
3. Outra malignidade diagnosticada durante os últimos cinco anos, exceto carcinoma basocelular limitado adequadamente controlado ou carcinoma espinocelular da pele, melanoma in situ ou carcinoma in situ do colo do útero.
4. História de câncer de mama invasivo
5. História de CDIS, exceto para pacientes tratadas exclusivamente com mastectomia >5 anos antes do diagnóstico de câncer de mama atual

6. Doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História de angina pectoris instável, infarto do miocárdio ou evento cardiovascular recente (<6 meses), incluindo acidente vascular cerebral e pericardite
   2. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional II-IV da New York Heart Association)
   3. Cardiomiopatia documentada
   4. QTc > 450 ms medido pela fórmula de Fridericia, história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.
   5. hipertensão descontrolada
   6. Arritmia sintomática ou não controlada, incluindo fibrilação atrial.
7. Pacientes com BC ER-positivo sendo tratados com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A (ver tabela 5) que não podem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes do tratamento planejado com ribociclibe.
8. Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou causa(s) conhecida(s) de Torsades de Pointes que não pode(m) ser descontinuada(s) ou substituída(s) por medicação alternativa segura
9. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar
10. Histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.
11. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
12. Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios (p. Artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose etc.) quando documentada, ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Todos os detalhes do distúrbio devem ser registrados no eCRF dos pacientes incluídos no estudo.
13. Pneumonectomia prévia
14. História de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida
15. Infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B ou C
16. Qualquer comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas descontroladas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
17. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de trastuzumabe deruxtecano. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
18. Qualquer condição psicológica, incluindo abuso de substâncias, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
19. Reações alérgicas ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou outros anticorpos monoclonais
20. Administração de outras drogas experimentais, concomitantemente ou durante os últimos 30 dias antes do início do tratamento.
21. Cirurgia axilar pré-tratamento
22. Cirurgia de grande porte recente (dentro de 4 semanas a partir do início do tratamento do estudo) ou necessidade antecipada de cirurgia de grande porte durante o estudo.
23. Um derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem, derivação peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART).