Tirzepatid: Zvrat lipotoxicity a dysfunkce tukové tkáně u lidí s nadváhou/obezitou
2. prosince 2024 aktualizováno: Tracey McLaughlin, Stanford University
Obezita, která postihuje 40 % dospělých v USA a stojí 173 miliard ročně, představuje významnou zdravotní zátěž (1).
Je spojena se zvýšeným rizikem mnoha chronických onemocnění, včetně hypertenze, diabetu 2. typu (T2D), kardiovaskulárních onemocnění a NAFLD, stejně jako rakoviny, osteoartrózy a obstrukční spánkové apnoe.
Plánujeme testovat hypotézu, že tirzepatid, duální agonista GLP/GIP, zlepšuje metabolické zdraví (inzulinovou rezistenci a regionální distribuci tuku a kardiovaskulární rizikový profil) nejen indukcí hubnutí prostřednictvím GLP1-agonismu, ale také prostřednictvím prospěšných buněčných a molekulárních změn. v tukové tkáni, vzhledem k tomu, že GIP váže receptory v lidských tukových buňkách.
Na základě studií na myších, které prokázaly, že samotný GIP nebo tirzepitidová léčba snižuje zánět, zvyšuje pufrování lipidů (ukládání tuku v tukových buňkách místo jeho uvolňování do krevního řečiště) a zlepšuje homeostázu glukózy, věříme, že GIP složka tirzepatidu způsobí tuky zdravější buňky a reverzní lipotoxicita, což je jeden z mechanismů, kterým obezita vede k inzulínové rezistenci, neuspořádané regionální distribuci tuku a diabetu 2. typu.
Dosud nebyl u lidí hodnocen účinek léčby duálním GLP1 a GIP agonistou na tukovou tkáň.
Vzhledem k existujícím, ale omezeným údajům je léčba duálním GIP/GLP-1 agonistou u obézních lidí s metabolickými rizikovými faktory atraktivním farmakologickým kandidátem, který by vedl jak ke snížení hmotnosti, tak ke zdravějšímu tuku, a potenciálně nabízí jedinečně silné synergické klinické výhody.
Je proto nesmírně důležité definovat biologické účinky léčby duálními agonisty na strukturu a funkci lidské tukové tkáně, stejně jako související zlepšení v regionální distribuci tuku a systémové tukové a svalové citlivosti na inzulín.
V této studii budeme randomizovat jedince s nadváhou (s rizikovými faktory) nebo obézní nediabetické jedince na hypokalorickou dietu nebo tirzepatid po dobu 22 týdnů s odpovídajícím úbytkem hmotnosti po dobu prvních 6 týdnů.
Budeme kvantifikovat inzulínovou rezistenci, tukovou a netukovou hmotu, včetně regionální distribuce tuku a změny v tukové tkáni (jehlová biopsie z abdominální tukové tkáně), abychom zjistili, zda se účinky tirzepatidu liší od dietního hubnutí.
Přehled studie
Detailní popis
Všichni účastníci přijdou do kampusu Stanfordské univerzity na své základní testy v 6. a 22. týdnu (konec studia).
Před zahájením přidělené intervence všichni účastníci podstoupí týden pod dohledem (studijním dietologem) udržování hmotnosti, po kterém budou následovat základní testy včetně testu inzulínové rezistence (SSPG), standardizovaného testu tolerance jídla (pro profily hormonů a metabolitů), orální glukózové tolerance test (OGTT), DXA a MRI skeny (pro kvantifikaci celkového, regionálního a intrahepatálního tuku) a biopsii subkutánní periumbilikální tukové tkáně jehlou.
Po základním testování účastníci začnou tirzepatid versus dieta.
hubnutí bude agresivních prvních šest týdnů s dietou, aby odpovídalo očekávanému úbytku hmotnosti tirzepatidu.
Po 6. týdnu dojde k přirozenému úbytku hmotnosti na obou bez shody.
Pacienti budou každé dva týdny navštěvovat dietologa a koordinátora, aby zkontrolovali dietu a fyzickou aktivitu a vyhodnotili snášenlivost/nežádoucí účinky a zjistili ranní váhu na Stanfordu.
Metabolické testy, regionální skenování tuku a biopsie se budou opakovat v týdnu 6 a v týdnu 22.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Odhadovaný)
66
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní kontakt
- Jméno: Nicole Turk, BS
- Telefonní číslo: 6508880144
- E-mail: nturk@stanford.edu
Studijní místa
-
-
California
-
Palo Alto, California, Spojené státy, 94305
- Nábor
- Clinical and Translational Research Unit
-
Kontakt:
- Nicole Turk, BS
- Telefonní číslo: 650-888-0144
- E-mail: nturk@stanford.edu
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Tracey McLaughlin, MD
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ano
Popis
Kritéria pro zařazení:
- nediabetické, jak je definováno plazmatickou glukózou nalačno < 126 mg/dl, zatímco jsou vysazeny všechny léky snižující hladinu glukózy
- BMI 27-39,9 kg/m2. Jedinci s obezitou (BMI 30-39,9 kg/m2) nemusí mít další rizikový faktor, ale osoby s nadváhou (27-29,9 kg/m2) musí mít alespoň jeden následující faktor související s hmotností: hypertenze definovaná jako lékařem diagnostikovaná a užívající antihypertenzní léky nebo STK > 130 nebo DBP > 80 mm Hg; dyslipidémie definovaná jako lékařem diagnostikovaná a užívající léky nebo LDL > 160 mg/dl, TG > 150 mg/dl, HDL < 50 nebo < 40 mg/dl u žen a mužů; prediabetes definovaný jako glukóza nalačno 100-125 mg/dl bez všech antidiabetických nebo diabetogenních léků, lékař diagnostikovaná obstrukční spánková apnoe, nealkoholické ztučnění jater, žlučové kameny v anamnéze a osteoartritida.
- Věk 18-70 let
- Ženy před a po menopauze budou způsobilé a podrobnosti o posledním menstruačním období a/nebo hormonální substituci budou shromážděny pro statistické přizpůsobení a formální testování pro modifikaci účinku.
Kritéria vyloučení:
- předchozí bariatrická operace nebo liposukce
- nestabilní tělesná hmotnost definovaná jako změna hmotnosti o více než 2 kg během posledních 6 týdnů
- nestabilní hypertenze (definovaná jako TK > 160/100 mm Hg)
- onemocnění hlavního orgánu
- chronické zánětlivé stavy
- těhotenství/laktace
- aktivní malignita podstupující léčbu
- užívání (současné nebo během posledních tří měsíců) diabetogenních léků nebo léků na snížení hmotnosti, včetně analogů GLP1
- aktivní stravování nebo psychiatrická porucha
- těžké pití alkoholu (>2 nápoje/den u žen a > 3 nápoje/den u mužů) bude vyloučeno
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 2,5 mg (až 15 mg) Tirzepatid
Pacienti přiřazení k tirzepatidu podstoupí titraci dávky počínaje 2,5 mg denně se zvýšením každé čtyři týdny, pokud jsou tolerováni nevolností.
Během prvních 6 týdnů musí být úbytek hmotnosti v souladu s ramenem dietního snižování hmotnosti 0,6 kg/týden.
Účastníci budou viděni každé dva týdny, aby zhodnotili stravu a fyzickou aktivitu, vyhodnotili snášenlivost/nežádoucí účinky a zjistili ranní váhu.
Pokud je úbytek hmotnosti vyšší než 0,6 kg/týden, doporučení ke zvýšení kalorického příjmu budou učiněna během návštěv v týdnu 6, kdy se opakují základní testy (biopsie, metabolické testy a regionální skenování tuku).
Po 6. týdnu může hubnutí probíhat přirozeně bez jakýchkoliv omezení (není nutné další přizpůsobení dietní skupině hubnutí).
Počínaje 8. týdnem se návštěvy snižují na každé 4 týdny.
Biopsie, metabolické testy a regionální skenování tuku jsou dokončeny na začátku, v 6. týdnu a na konci studie (22. týden).
|
Dávka tirzepatidu se titruje o 2,5 mg každé čtyři týdny, jak je uvedeno níže, počínaje dávkou 2,5 mg týdně a maximální dávkou 15 mg.
Ostatní jména:
|
|
Žádný zásah: Dieta kontrolovaná
Skupina určená pro dietní hubnutí podstoupí intenzivní dietní poradenství s počátečním 3denním vyhodnocením jídelního deníku, po kterém budou následovat specifická dietní doporučení, která zahrnují makronutrientově vyváženou, zdravou a kaloricky omezenou dietu, týdenní návštěvy dietologa, střídavě video a osobní použití mobilní aplikace pro zaznamenávání jídla, týdenní váhy doma a váhy za dva týdny a kontrolu těchto dat dietologem studie, který bude poskytovat individuální zpětnou vazbu při týdenních návštěvách s cílem dosáhnout cíleného úbytku hmotnosti 0,6 kg za týden.
Cílem je sladit úbytek hmotnosti ve skupinách s tirzepatidem a dietou během prvních šesti týdnů.
Jakékoli zbytkové rozdíly ve ztrátě hmotnosti po 6 týdnech budou statisticky upraveny.
Po šesti týdnech budou všechny základní testy (biopsie, metabolické testy a regionální skenování tuku) zopakovány, po kterých již nedojde k žádným dalším pokusům o srovnání pro snížení hmotnosti.
Na konci studie (22. týden) proběhnou znovu všechna základní testování.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna velikosti adipocytů
Časové okno: Výchozí stav a týden 22
|
Pomocí multisizeru identifikujeme změny velikosti a distribuce tukových buněk od výchozí hodnoty do konce období hubnutí, abychom porovnali mezi skupinou s podáváním tirzepatidu a skupinou s omezením stravy
|
Výchozí stav a týden 22
|
|
Změna kapacity ukládání tuku v adipocytech
Časové okno: Výchozí stav a týden 22
|
Pomocí Oil Red O a rtPCR identifikujeme kapacitu ukládání tuku v tukových buňkách od výchozího stavu do konce období hubnutí, abychom porovnali mezi podáváním tirzepatidu a skupinou s omezením stravy.
|
Výchozí stav a týden 22
|
|
Posuďte změny v regionálním tuku
Časové okno: Výchozí stav, týden 6 a týden 22
|
Pomocí DXA skenu změříme procenta celkového, horního, dolního, trupu, periferního a podkožního tuku a porovnáme je na začátku, 6 týdnů a 22 týdnů pro každého účastníka
|
Výchozí stav, týden 6 a týden 22
|
|
Změna od výchozí hodnoty u 2fázového testu plazmatické glukózy v ustáleném stavu
Časové okno: Výchozí stav, týden 6 a týden 22
|
Porovnejte přímé měření citlivosti na inzulín po výchozím stavu, v týdnu 6 a v týdnu 22
|
Výchozí stav, týden 6 a týden 22
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
9. listopadu 2023
Primární dokončení (Odhadovaný)
1. června 2028
Dokončení studie (Odhadovaný)
1. prosince 2029
Termíny zápisu do studia
První předloženo
12. června 2023
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
12. června 2023
První zveřejněno (Aktuální)
22. června 2023
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
4. prosince 2024
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
2. prosince 2024
Naposledy ověřeno
1. prosince 2024
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 70131
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .