Tirtsepatidi: Lipotoksisuuden ja rasvakudosten toimintahäiriön kumoaminen ihmisillä, joilla on ylipainoa/lihavia
maanantai 2. joulukuuta 2024 päivittänyt: Tracey McLaughlin, Stanford University
Lihavuus, joka vaikuttaa 40 %:iin yhdysvaltalaisista aikuisista ja maksaa 173 miljardia vuodessa, muodostaa merkittävän terveydenhuollon taakan (1).
Se liittyy lisääntyneeseen riskiin sairastua useisiin kroonisiin sairauksiin, mukaan lukien verenpainetauti, tyypin 2 diabetes (T2D), sydän- ja verisuonitaudit ja NAFLD, sekä syöpä, nivelrikko ja obstruktiivinen uniapnea.
Aiomme testata hypoteesia, jonka mukaan tirtsepatidi, kaksois-GLP/GIP-agonisti, parantaa aineenvaihdunnan terveyttä (insuliiniresistenssi ja alueellinen rasvan jakautuminen sekä sydän- ja verisuoniriskiprofiili) ei pelkästään indusoimalla painonpudotusta GLP1-agonismin kautta, vaan myös hyödyllisten solu- ja molekyylimuutosten kautta. rasvakudoksessa, koska GIP sitoutuu ihmisen rasvasolujen reseptoreihin.
Hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella, jotka osoittavat, että GIP yksinään tai tirtsepitidihoito vähentää tulehdusta, lisää lipidien puskurointia (rasvan varastoitumista rasvasoluihin sen sijaan, että se vapauttaisi sen verenkiertoon) ja parantaa glukoosin homeostaasia, uskomme, että tirtsepatidin GIP-komponentti tekee rasvasta. solut terveempiä ja kääntää lipotoksisuuden, joka on yksi mekanismeista, joilla liikalihavuus johtaa insuliiniresistenssiin, häiriintyneeseen alueelliseen rasvan jakautumiseen ja tyypin 2 diabetekseen.
Tähän mennessä kaksois-GLP1- ja GIP-agonistihoidon vaikutusta rasvakudokseen ei ole arvioitu ihmisillä.
Kun otetaan huomioon olemassa olevat mutta rajalliset tiedot, kaksois-GIP/GLP-1-agonistihoito lihavilla ihmisillä, joilla on metabolisia riskitekijöitä, on houkutteleva farmakologinen ehdokas, joka johtaisi sekä painonpudotukseen että terveellisempään rasvaan, mikä saattaa tarjota ainutlaatuisen voimakkaita synergistisiä kliinisiä etuja.
Siksi on äärimmäisen tärkeää määritellä kaksoisagonistihoidon biologiset vaikutukset ihmisen rasvakudoksen rakenteeseen ja toimintaan, samoin kuin niihin liittyvät parannukset alueellisessa rasvan jakautumisessa ja systeemisessä rasva- ja lihasherkkyydessä.
Tässä tutkimuksessa satunnaistamme ylipainoiset (riskitekijöiden kanssa) tai lihavat, ei-diabeettiset henkilöt vähäkaloriseen ruokavalioon tai tirtsepatidiin 22 viikon ajan ja vastaavan painonpudotuksen ensimmäisten 6 viikon aikana.
Määritämme insuliiniresistenssin, rasvan ja vähärasvaisen massan, mukaan lukien rasvan alueellisen jakautumisen, ja muutokset rasvakudoksessa (neulabiopsia vatsan rasvakudoksesta) nähdäksemme, eroavatko tirtsepatidin vaikutukset ruokavalion painonpudotuksesta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kaikki osallistujat tulevat Stanfordin yliopiston kampukselle lähtötilanteen, viikon 6 ja viikon 22 (tutkimuksen loppu) kokeisiinsa.
Ennen määrätyn toimenpiteen aloittamista kaikki osallistujat käyvät läpi (tutkimuksen ravitsemusterapeutin) valvoman painonhallintaviikon, jonka jälkeen suoritetaan perustestit, mukaan lukien insuliiniresistenssitesti (SSPG), standardisoitu ateriatoleranssitesti (hormoni- ja metaboliittiprofiileille), oraalinen glukoosinsietokyky. testi (OGTT), DXA- ja MRI-skannaukset (kokonais-, alue- ja maksansisäisen rasvan määrittämiseksi) ja ihonalaisen periumbilikaalisen rasvakudoksen neulabiopsia.
Perustason testauksen jälkeen osallistujat aloittavat tirtsepatidi vs. ruokavalion.
painonpudotus on aggressiivista ensimmäiset kuusi viikkoa, kun ruokavalio vastaa odotettavissa olevaa tirtsepatidin painonpudotusta.
Viikon 6 jälkeen laihtuminen tapahtuu luonnollisesti molemmilla ilman yhteensopivuutta.
Potilaat tapaavat ravitsemusterapeutin ja koordinaattorin kahden viikon välein tarkastelemaan ruokavaliota ja fyysistä aktiivisuutta, arvioimaan siedettävyyttä/sivuvaikutuksia ja hankkimaan aamupainon Stanfordissa.
Aineenvaihduntatestit, alueelliset rasvatutkimukset ja biopsia toistetaan viikolla 6 ja viikolla 22.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
66
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Nicole Turk, BS
- Puhelinnumero: 6508880144
- Sähköposti: nturk@stanford.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Palo Alto, California, Yhdysvallat, 94305
- Rekrytointi
- Clinical and Translational Research Unit
-
Ottaa yhteyttä:
- Nicole Turk, BS
- Puhelinnumero: 650-888-0144
- Sähköposti: nturk@stanford.edu
-
Päätutkija:
- Tracey McLaughlin, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ei-diabeettinen, joka määritellään paastoplasman glukoosipitoisuuden ollessa < 126 mg/dl, kun kaikki glukoosia alentavat lääkkeet eivät ole käytössä
- BMI 27-39,9 kg/m2. Lihavat henkilöt (BMI 30-39,9 kg/m2) ei vaadita ylimääräistä riskitekijää, mutta ylipainoisilla (27-29,9) kg/m2) on oltava vähintään yksi painoon liittyvä tekijä seuraavasti: verenpainetauti, joka määritellään lääkärin toteamaksi ja verenpainelääkitystä käyttäväksi tai verenpaineeksi > 130 tai verenpaineeksi > 80 mmHg; dyslipidemia, joka määritellään lääkärin diagnosoimana ja lääkityksen saaneena tai LDL > 160 mg/dl, TG > 150 mg/dl, HDL < 50 tai < 40 mg/dl naisilla ja miehillä, vastaavasti; prediabetes, joka määritellään paastoglukoosiksi 100-125 mg/dl kaikista diabeteslääkkeistä tai diabeettisista lääkkeistä, lääkärin diagnosoimat obstruktiivinen uniapnea, alkoholiton rasvamaksatauti, sappikivet ja nivelrikko.
- Ikä 18-70
- Pre- ja postmenopausaaliset naiset ovat tukikelpoisia, ja tiedot viimeisistä kuukautisista ja/tai hormonikorvauksesta kerätään tilastollista säätöä ja virallista vaikutusten muuttamisen testausta varten.
Poissulkemiskriteerit:
- aikaisempi bariatrinen leikkaus tai rasvaimu
- epävakaa ruumiinpaino määritellään omaksi ilmoittamaksi painonmuutokseksi >2 kg viimeisen 6 viikon aikana
- epästabiili hypertensio (määritelty verenpaineeksi > 160/100 mmHg)
- pääelinten sairaus
- krooniset tulehdustilat
- raskaus/imettäminen
- hoidossa oleva aktiivinen pahanlaatuinen kasvain
- diabeettisten tai painonpudotuslääkkeiden, mukaan lukien GLP1-analogien, käyttö (tällä hetkellä tai viimeisten kolmen kuukauden aikana)
- aktiivinen syöminen tai psykiatrinen häiriö
- runsas alkoholinkäyttö (> 2 juomaa/päivä naisilla ja > 3 juomaa/päivä miehillä) suljetaan pois
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 2,5 mg (jopa 15 mg) Tirtsepatidi
Potilaille, joille on määrätty tirtsepatidi, annosta titrataan alkaen 2,5 mg:sta vuorokaudessa ja sitä lisätään neljän viikon välein, jos pahoinvointi sietää sitä.
Ensimmäisen 6 viikon aikana painonpudotus on sovitettava ruokavalion painonpudotusvarteen 0,6 kg/viikko.
Osallistujia nähdään kahden viikon välein tarkastelemaan ruokavaliota ja fyysistä aktiivisuutta, arvioimaan siedettävyyttä/sivuvaikutuksia ja arvioimaan aamupainoa.
Jos painonpudotus on yli 0,6 kg/viikko, suosituksia kalorinsaannin lisäämiseksi annetaan viikon 6 käyntien aikana, jolloin toistetaan perustutkimukset (biopsia, aineenvaihduntatestit ja alueelliset rasvatutkimukset).
Kuudennen viikon jälkeen painonpudotus voi tapahtua luonnollisesti ilman rajoituksia (ei vaadi enempää sovittamista ruokavalion painonpudotusryhmään).
Viikosta 8 alkaen käynnit vähenevät 4 viikon välein.
Biopsiat, aineenvaihduntatestit ja alueelliset rasvatutkimukset valmistuvat lähtötilanteessa, viikolla 6 ja tutkimuksen lopussa (viikko 22).
|
Tirtsepatidin annosta titrataan 2,5 mg:lla joka neljäs viikko alla kuvatulla tavalla alkaen 2,5 mg:sta viikoittain ja maksimiannoksella 15 mg.
Muut nimet:
|
|
Ei väliintuloa: Ruokavalion hallinnassa
Ruokavalion painonpudotukseen nimetty ryhmä käy läpi intensiivistä ravitsemusneuvontaa ja alustavan 3 päivän ruokapäiväkirjan arvioinnin ja sen jälkeen erityiset ruokavaliosuositukset, jotka sisältävät makroravinteiden tasapainoisen, terveellisen ja vähäkalorisen ruokavalion, viikoittaiset ravitsemusterapeutin käynnit, vuorotellen videon ja henkilökohtaisesti, mobiilisovellus ruoan kirjaamiseen, viikkopainoihin kotona ja kahdesti viikossa sekä näiden tietojen tarkasteluun tutkimusravitsemusterapeutin toimesta, joka antaa yksilöllistä palautetta viikoittaisilla käynneillä saavuttaakseen tavoitepainon 0,6 kg viikossa.
Tavoitteena on saada painonpudotus kohdalleen tirtsepatidi- ja ruokavalioryhmissä kuuden ensimmäisen viikon ajan.
Kaikki jäljellä olevat erot painonpudotuksessa 6 viikon kohdalla korjataan tilastollisesti.
Kuuden viikon kuluttua kaikki lähtötestit (biopsia, aineenvaihduntatestit ja alueelliset rasvatutkimukset) toistetaan, minkä jälkeen painonpudotusta ei enää yritetä.
Tutkimuksen lopussa (viikko 22) kaikki lähtötason testaus suoritetaan uudelleen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Adiposyyttien koon muutos
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja viikko 22
|
Tunnistamme monikokolaitteen avulla rasvasolujen koon ja jakautumisen muutokset lähtötasosta painonpudotusjakson loppuun, jotta voimme verrata tirtsepatidin antoa ja ruokavaliorajoitusryhmää.
|
Lähtötilanne ja viikko 22
|
|
Muutos adiposyyttien rasvan varastointikapasiteetissa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja viikko 22
|
Oil Red O:n ja rtPCR:n avulla tunnistamme rasvasolujen rasvan varastointikapasiteetin lähtötasosta painonpudotusjakson loppuun, jotta voidaan verrata tirtsepatidin antoa ja ruokavaliorajoitusryhmää.
|
Lähtötilanne ja viikko 22
|
|
Arvioi alueellisen rasvan muutoksia
Aikaikkuna: Perustaso, viikko 6 ja viikko 22
|
DXA-skannauksen avulla mittaamme prosenttiosuudet kokonais-, ylä-, ala-, runko-, perifeerisestä ja ihonalaisesta rasvasta ja vertaamme niitä kunkin osallistujan kohdalla lähtötilanteessa, 6 viikon ja 22 viikon kohdalla.
|
Perustaso, viikko 6 ja viikko 22
|
|
Muutos perustasosta 2-vaiheisessa vakaan tilan plasmaglukoositestissä
Aikaikkuna: Perustaso, viikko 6 ja viikko 22
|
Vertaa insuliiniherkkyyden suoraa mittausta lähtötilanteen, viikon 6 ja viikon 22 jälkeen
|
Perustaso, viikko 6 ja viikko 22
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 9. marraskuuta 2023
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. kesäkuuta 2028
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Lauantai 1. joulukuuta 2029
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 12. kesäkuuta 2023
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 12. kesäkuuta 2023
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Torstai 22. kesäkuuta 2023
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Keskiviikko 4. joulukuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 2. joulukuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. joulukuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 70131
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .